依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药用组合物技术

本发明专利技术提供一种如式I(a)所示的依利格鲁司他的半酒石酸盐的结晶形式、其制备方法和含有所述结晶形式的药物组合物，所述依利格鲁司他的半酒石酸盐的结晶形式的X‑射线粉末衍射在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要特征峰，DSC图谱显示在161℃~162℃有吸热峰，该结晶形式的依利格鲁司他的半酒石酸盐具有稳定性好的优点，所制得的药物组合物具有溶出性好的优点，该晶体适合作为原料药用于药物制剂的生产和储存。

【技术实现步骤摘要】
依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药用组合物
本专利技术涉及依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药物组合物及其用途，属于医药

技术介绍
依利格鲁司他(Eliglustat)，化学名为N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种用于治疗特定I型戈谢病的首个小分子化合物，其结构式如式I所示：全球已知的罕见病种类达7000种，占人类疾病的10％，中国已发现病种为5781种，患者逾千万。戈谢氏病(Gaucher’sdisease)是一种溶酶体贮积症最常见的遗传性罕见疾病，是因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。根据戈谢氏病发病的急缓、内脏受累程度以及有无神经系统症状，将其分成I型、Ⅱ型、Ⅲ型3种类型，其中I型疾病是最常见的类型，约占戈谢氏病的94％，儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长。戈谢氏病在世界各地均有发病，不同群体中发病率有很大差别。传统认为，它是一种主要影响北欧犹太人成人的疾病，但近年来发现超过50％的I型戈谢氏病患者是在20岁之前被诊断出的，而且可能影响所有人种。I型戈谢氏病全球发病率为1/50000～1/100000，我国发病率为1/200000～1/500000，患者约7000例左右，多在出生或儿童时发病，表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统，会导致疼痛、骨损伤甚至死亡，特点是肝脏及脾脏肿大以及其它器官的功能障碍，少数病例中可见对大脑的影响，但若及早发现及时治疗，患者可正常生活。戈谢氏病现有治疗手段包括：对症治疗、脾切除、酶替代治疗(ERT)和造血干细胞移植治疗，其中酶替代治疗(ERT)为目前治疗I型戈谢病最有效的方法，不过患者需终身定期(每2周注射一次)接受静脉输注，且费用十分昂贵，使得国内患者家庭需背负高昂的治疗费用，因此，大部分患者仍处于诊断差、无药医的状态。依利格鲁司他是治疗戈谢氏病的首个小分子口服药物，用作特定I型戈谢病成人患者的一线口服疗法。依利格鲁司他是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，靶向葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)，能够降低葡萄糖神经酰胺的产生和累积。目前该药尚未在国内上市。作为I型戈谢氏病的首个口服治疗药物，该药临床应用方便，将完全颠覆当前依赖注射型药物的戈谢病市场格局，成为I型戈谢病群体的一个独特且非常重要的新实用性治疗选择。该药在我国的研发及上市也将从根本上改变国内戈谢氏病患者目前无药可医的悲惨处境，成为我国的治疗戈谢氏病的革命性药物，具有极大地社会效益及开发必要性。依利格鲁司他半酒石酸盐的一种结晶形式在专利CN201080061535中被公开。单一化合物存在不同的结晶形式称为多晶现象，这是化合物的重要性质，对于多数化合物，一般都存在多晶型现象，而同种药物的不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂生产等具有重要的影响。多晶型物各自具有不同的物理性质，例如不同的溶解性质、不同的熔点和/或不同的X-射线衍射峰。因此，当一种药物存在同质多晶现象时，有必要对其晶型进行深入研究。因为每种多晶型物的溶解度可以不同，所以对于提供具有可预测的溶解性质的药物组合物而言鉴别药物多晶型物的存在是重要的。研究药物的所有固态形式、包括所有多晶型物、假多晶型物和水合物以及测定每种多晶型物的稳定性、溶解性和流动性是所期望的。可药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物产品的性能特征的新机会。它扩大了制剂科学家所拥有的可供设计例如药物的具有靶向释放性质或其它所需特性的药物剂型的物质库。因此，研究开发已有药物的新的晶型形式，以提高其可制剂性、发挥其临床优势，是目前制药行业走自主创新的道路之一。本专利技术提供一种新的依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式，该结晶形式具有稳定性好，长期放置有关物质不增加，澄清度不下降的优点，所制得的药物组合物具有生物利用度高、溶出性好等优点，适合作为原料药用于药物制剂的生产和储存。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供易于制造和配制、对光、湿、热稳定性良好、适于工业化生产和贮存的新的依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式。本专利技术的另一个目的是提供所述依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供含有所述结晶形式的药物组合物。本专利技术的这些目的是通过下列构思达到的：本专利技术提供一种如下式I(a)所示的依利格鲁司他半酒石酸盐的新的结晶形式，优选的，所述结晶形式在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要的X-射线粉末衍射峰。根据本专利技术所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，更加优选的，所述结晶形式在2θ角为7.4°、10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、18.4°、19.0°、20.1°、20.8°、22.1°处有主要的X-射线粉末衍射峰。根据本专利技术所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其中，所述半酒石酸盐是指L-半酒石酸盐。优选的，所述结晶形式的DSC图谱显示在161℃～162℃处有吸热峰。制备本专利技术所述的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式的方法，优选的其步骤如下，配制混合溶液，取一定量L-酒石酸溶于一定量的混合溶液中，加热至固体溶解；再取一定量的依利格鲁司他溶于另一定量的混合溶液中，滴加上述L-酒石酸溶液，室温下搅拌析晶，过滤，干燥即得。优选的，所述混合溶液选自甲醇、丙酮、水、乙醇、异丙醇中的任意两种。优选的，所述混合溶液中的一种为丙酮溶液。更为优选的是，所述混合溶液为水和丙酮的混合溶液。优选的，所述真空干燥温度为50-70℃。本专利技术还提供了一种药物组合物，它包含上述晶体，以及药学上可接受的载体。药物组合物可以采用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适于预期施用方式的类型的药物添加剂来配制。包含本专利技术的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式的药物组合物还可以包含一种或多种可药用赋形剂，它们优选选自填充剂、缓冲剂、助流剂、流动剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和增稠剂。还可以使用药物组合物领域中已知的其它赋形剂。而且，药物组合物还可以包含2种或更多种也属于上述集合的成员。以下通过数据对本专利技术的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶形式进行说明。取实施例3的依利格鲁司他半酒石酸盐结晶，在使用X射线粉末衍射仪(德国BrukerD8-advance)，Cu靶，管压40kv，管流40mA下测得的以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射光谱如附图1所示，其数据如下：角(2θ°)d值(埃)相对强度I(％)5.30916.6323610.2％6.16514.3236716.9％7.40711.9254230.7％10.1748.6877937.7％10.6448.305125.9％11.8527.460735.1％12.4007.1236048.6％13.5666.5220537.3％14.8785.9497848.0％15.4915.7155616.7％15.8985.5700122.6％16.2955.4353521.6％16.7415.291389.2％1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I(a)所示的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其特征在于，所述结晶形式在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要的X‑射线粉末衍射峰

【技术特征摘要】
1.一种如式I(a)所示的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其特征在于，所述结晶形式在2θ角为10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、20.1°、22.1°处有主要的X-射线粉末衍射峰I(a)。2.如权利要求1所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其特征在于，所述结晶形式在2θ角为7.4°、10.2°、12.4°、13.6°、14.9°、18.4°、19.0°、20.1°、20.8°、22.1°处有主要的X-射线粉末衍射峰。3.如权利要求1所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其中，所述半酒石酸盐为L-半酒石酸盐。4.如权利要求1所述的依利格鲁司他的半酒石酸盐结晶形式，其中，所述结晶形式的DSC图谱显示在161℃~162℃处有吸热峰。5.一种制备如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘素云，冯朴纯，
申请(专利权)人：北京启慧医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11