The present invention relates to our synthesis method and his isny grove intermediate compound. Specifically, the present invention belongs to the field of synthetic organic compounds, synthesis method involves isny Gru company he and pharmaceutically acceptable salts thereof, also relates to intermediate compounds used in the method and its preparation method. Compared with the existing synthesis method according to the invention of his company \, using synthetic intermediates and synthetic steps, has the characteristics of convenient operation, high yield and purity of the intermediates and target products and so on, and is easy for industrialized production.
【技术实现步骤摘要】
依利格鲁司他的合成方法及其中间体化合物
本专利技术涉及有机化合物的合成领域。具体而言，本专利技术涉及依利格鲁司他(Eliglustat)及其可药用盐的合成方法，还涉及该方法中的中间体化合物以及其制备方法。
技术介绍
戈谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖苷脂沉积症，主要是因编码葡糖基神经酰胺合酶的结构基因突变导致该酶缺乏，致使巨噬细胞内的葡萄糖脑苷酯不能被进一步水解而堆积在溶酶体中，导致细胞失去原有的功能，造成骨骼、骨髓、脾脏、肝脏和肺部的病变。依利格鲁司他(Eliglustat)是由赛诺菲(Sanofi)公司旗下的健赞(Genzyme)公司开发的一种葡糖基神经酰胺合酶抑制剂。美国食品药品监督管理局(FDA)于2008年9月17日授予该药孤儿药地位，并于2014年8月19日正式批准其上市(商品名Cerdelga)，用作I型戈谢病成人患者的一线口服药物。根据美国医学会杂志(JournaloftheAmericanMedicalAssociation)的文章报道，口服该药物的治疗能够显著改善I型戈谢病患者的脾体积、血红素水平、肝体积和血小板计数。依利格鲁司他的化学名...
【技术保护点】
一种制备依利格鲁司他及其可药用盐的方法，
【技术特征摘要】
1.一种制备依利格鲁司他及其可药用盐的方法，该方法包括如下步骤：(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，M是烷基、芳基、取代的芳基或取代的烷基，(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，其中，R6选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，当R5是氢时，化合物X为依利格鲁司他，或者当R5是羟基保护基时，继续进行以下步骤：(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他。2.如权利要求1所述的方法，其中所述的R5为氢或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si。3.如权利要求1所述的方法，其中所述的R6为氯或丁二酰亚胺氧基。4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应使用磺酰基卤化物，例如烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、取代的芳基磺酰氯或取代的烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯；反应中可以不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，使用的催化剂可以是DMAP；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-2)中，吡咯烷与式VI的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-3)中，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍、Ni；所用有机磷试剂优选为三苯基膦。7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-4)中：当R6为羟基时，化合物VIII和化合物IX在偶联试剂催化下反应生成化合物X；偶联试剂是常用的酰胺化偶联试剂，例如EDC、DCC、HOBt、草酰氯或其中任何两种或两种以上的混合物；或当R6为氯或丁二酰亚胺氧基时，化合物VIII和化合物IX酰胺化反应生成化合物X；反应中可以不使用催化剂或使用适量的缚酸剂，反应中使用的缚酸剂可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述的步骤(a-5)的反应条件如下：当R5为硅保护基时，步骤a-5的反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱或含氟盐存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3，所述的含氟盐优选四丁基氟化铵(TBAF)；当R5为烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烯丙基保护基时，步骤a-5的反应在酸性条件下进行，优选在强酸性条件下进行，例如三氟乙酸、盐酸；当R5为芳烷基保护基时，步骤e的反应在金属催化加氢条件下进行，氢化反应所使用的的金属催化剂为Pd催化剂或Ni催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、拉尼镍、Ni；所用有机磷试剂优选为三苯基膦；当R5为对甲氧基苄基时，步骤a-5的反应还可以在氧化剂的存在下进行。所述氧化剂优选DDQ或硝酸铈铵；或当R5为酰基保护基时，步骤a-5的反应在常用的脱酰基保护条件下进行。例如，可以通过盐酸水解、氢氧化钠水解或者甲醇钠/甲醇酯交换方式脱保护。9.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中R5是氢，且该方法仅包括上述的反应步骤(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)。10.式V化合物：其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。11.如权利要求10所述的化合物，其具有式XI的结构：12.制备式V化合物的方法，其中，R5是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，该方法包括步骤(c-1)和(c-3)以及任选的步骤(c-2)：(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，其中，R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基，(c-2)任选地，将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV，其中R5是如上所述的羟基保护基和(c-3)通过以下步骤制备式V化合物：(c-3.1)将化合物III经还原得到其中R5是氢的化合物V或将化合物IV经还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V或者(c-3.2)将化合物III经氧化得到化合物XI-1，再将化合物XI-1还原得到其中R5是氢的化合物V(即，化合物XI)或将化合物IV经氧化得到化合物V-1，再将化合物V-1还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V13.如权利要求12的方法，其中R1、R2为氢，R4为苯基或苄基。14.如权利要求12的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。15.如权利要求12-14任一项所述的方法，其中所述的反应条件如下：在步骤c-1中，所述路易斯酸优选为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，配位剂为N-甲基吡咯烷酮；在任选的步骤c-2中，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物；在步骤c-3.1中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物；在步骤c-3.2中，氧化剂为过氧化物或锰盐，例如双氧水，过氧化叔丁醇，高锰酸钾或任意两种或两种以上的混合物，可以加也可以不加碱催化，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3；在步骤c-3.2中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼乙醚、硼烷或其中任意两种或两种以上的混合物。16.式IV化合物的制备方法，其中，R5是羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，该方法包括以下步骤：(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，和(c-2)将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV其中R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基。17.如权利要求16的方法，其中R1、R2为氢原子，R4为苯基或苄基。18.如权利要求16的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。19.如权利要求16-18任一项所述方法，其中所述的反应条件如下：在步骤c-1中，所述路易斯酸优选四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，配位剂为N-甲基吡咯烷酮，在步骤c-2中，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其中任何两种或两种以上的混合物。20.式III化合物的制备方法，其中R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基，该方法包括如下步骤：(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，21.如权利要求20的方法，其中R1、R2为氢原子，R4为苯基或苄基。22.如权利要求20的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。23.如权利要求20-22任一项所述方法，其中步骤c-1的反应条件如下：所述路易斯酸优选四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，配位剂为N-甲基吡咯烷酮。24.一种制备依利格鲁司他的方法，该方法包括如下步骤：(c-1)将化合物I与化合物II在路易斯酸与缚酸剂、配位剂的存在下发生偶联反应，得到化合物III，其中，R1、R2、R4各自独立选自氢、烷基、芳基或芳烷基，例如苯基、异丙基或苄基，(c-2)任选地，将化合物III与羟基保护试剂在碱存在下反应得到化合物IV，其中R5是羟基保护基，所述羟基保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基、酰基或硅保护基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、烯丙基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲酰基、乙酰基、苄基或-CH2Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基；和(c-3)通过以下步骤制备式V化合物：(c-3.1)将化合物III经还原得到其中R5是氢的化合物V或将化合物IV经还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V或者(c-3.2)将化合物III经氧化得到化合物XI-1，再将化合物XI-1还原得到其中R5是氢的化合物V(即，化合物XI)或将化合物IV经氧化得到化合物V-1，再将化合物V-1还原得到其中R5是如上所述的羟基保护基的化合物V和(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，当R5是氢时，化合物X为依利格鲁司他，或者当R5是羟基保护基时，继续进行以下步骤：(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他。其中：R6选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，M是烷基、芳基、取代的芳基或取代的烷基。25.如权利要求24所述的方法，其中R1、R2为氢，R4为苯基或苄基。26.如权利要求24的方法，其中R4为异丙基，R1和R2为苯基。27.如权利要求24-26任一项所述的方法，其中R6为氯或丁二酰亚胺氧基。28.如权利要求24-27任一项所述的方法，其中R5为氢或硅保护基。29.如权利要求24-28任一项所述的方法，其中：在步骤c-1中，所述路易斯酸优选为四氯化钛或二氯化锡，所述缚酸剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、N,...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘瑜，余官能，郑志国，
申请(专利权)人：浙江奥翔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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