一种盐酸沙丙蝶呤的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种式(I)表示的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，以5‑脱氧阿拉伯糖为原料，在乙酸酐存在下，经乙酰化反应得到中间体DL‑1，DL‑1在乙酸催化下与苯肼反应，得到中间体DL‑2；DL‑2与硫酸氨基密啶在无水高氯酸锂催化下关环，得到中间体DL‑3，不经纯化直接被碘单质氧化后得到中间体DL‑4；DL‑4经氢氧化钾水解得到L‑生物喋呤(DL‑5)；L‑生物喋呤经铂催化剂还原、成盐得到盐酸沙丙蝶呤。该路线操作简便，收率高，路线总收率70％以上，终产品纯度达99.5％以上，能耗低，适用于工业化生产。

A Method for the Preparation of Sapropterin Hydrochloride

The present invention relates to a method for preparing Salvia hydrochloride expressed in formula (I). The intermediate DL 1 is obtained by acetylation of 5 deoxyarabinose in the presence of acetic anhydride and reaction of DL 1 with phenylhydrazine catalyzed by acetic acid, and the intermediate DL 2 is closed with amidomide sulfate catalyzed by anhydrous lithium perchlorate, and the intermediate DL 3 is obtained without purification. The intermediate DL_ 4 was obtained by oxidation of iodine, and L_ biopterin (DL_ 5) was obtained by hydrolysis of DL_ 4 with potassium hydroxide. L_ biopterin was reduced by platinum catalyst and salted to obtain salviate hydrochloride. This route is easy to operate, high yield, total yield of 70%, purity of final product over 99.5%, low energy consumption, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸沙丙蝶呤的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸沙丙蝶呤（Sapropterindihydrochloride）的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种常染色体隐性遗传性疾病．因肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏或者四氢生物蝶呤合成酶、二氢生物喋呤还原酶缺陷而导致苯丙氨酸代谢障碍。目前盐酸沙丙蝶呤是PKU的唯一治疗药物，它是人工合成的四氢生物蝶呤(BH4)，是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，使用盐酸沙丙蝶呤治疗PKU被称为BH4替代疗法。盐酸沙丙蝶呤，化学名为（6R）-2-氨基-6-[（1R，2S）-1，2-二羟丙基]-5，6，7，8-四氢-4（1H）-蝶啶二盐酸盐，结构式如下式（I）：（I）目前，盐酸沙丙蝶呤的常用路线（HelveticaChimicaActa，1985，68，1639-1643和US2015291590A1）如下：该路线以5-脱氧-L-阿拉伯糖（DL-SMA）为原料，先与苯肼缩合制得苯腙类化合物（DL-6），然后其经过乙酰化得到2,3,4-O-三乙酰基-5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙（DL-2），然后苯腙与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（DL-SMB）环合、氧化、水解、氢化得到终产品盐酸沙丙蝶呤。该路线的缺点是DL-6化合物不稳定，在下一步上保护基时苯胺基容易脱去，生成较多杂质。根据US2015291590A1所述路线制得的终产品盐酸沙丙蝶呤的HPLC图见说明书附图3，可以看到，终产品中有一个较大的杂质难以去除。并且该路线在处理中间体DL-3和DL-4时，都进行了柱层析，不适用于工业化生产。专利CN101959891在合成中间体DL-5时，利用双相混合液水解，杂质留在有机相正丁醇中，水相含产物，纯度虽高收率较低，并且使用了令人反胃且易燃的有机溶剂正丁醇。专利WO2016189542A1中，在合成中间体DL-5时，利用化合物能够成钾盐的性质，通过常规的调节水溶液pH值的方法，对中间体DL-5进行纯化，操作复杂，收率较低。因此现有路线中均存在各种不足之处，我们需要一条更优化的路线来生产该药物。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术人经过大量的条件实验，修改工艺路线，优化中间体纯化精制方法，以DL-SMA（5-脱氧阿拉伯糖）为原料，先乙酰化再在酸催化下与苯肼发生席夫碱化反应得DL-2，然后DL-2与氨基嘧啶（DL-SMB）反应关环得中间态DL-3，通过一锅法氧化得到重要中间体DL-4，不经纯化在水溶液中直接水解得中间体DL-5，然后调节水溶液的pH值，最后进行离子树脂纯化，得到终产品。具体地，本专利技术涉及一种式（I）表示的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，具体为通过下式（II）表示的反应步骤a-e得到盐酸沙丙蝶呤：（I）（II）a）以5-脱氧阿拉伯糖（DL-SMA）为原料，经乙酰化反应得到中间体DL-1；b）DL-1在酸催化下与苯肼反应，得到中间体DL-2；c）DL-2与硫酸氨基密啶关环，得到中间体DL-3，不经纯化直接氧化后得到中间体DL-4；d）DL-4经过水解得到L-生物喋呤（DL-5）；e）L-生物喋呤经氢化还原、成盐得到盐酸沙丙蝶呤。优选的本专利技术的制备方法，其中步骤a的反应温度为0-20℃。优选的本专利技术的制备方法，其中步骤b的反应液的初始pH值控制在3-7。优选的本专利技术的制备方法，其中步骤c的关环工序的催化剂为选自高氯酸、高氯酸盐、和保险粉与醋酸盐的水溶液中的一种。优选的本专利技术的制备方法，其中步骤c的氧化工序的氧化剂为碘单质或双氧水。优选的本专利技术的制备方法，其中步骤d的水解工序使用强酸或强碱。优选的本专利技术的制备方法，其中步骤d的纯化方法使用离子交换树脂。优选的本专利技术的制备方法，其中步骤e中氢化的催化剂选自钯碳、铂黑、氧化铂中的一种。优选的本专利技术的制备方法，其中步骤e中氢化的压力为2MPa-4MPa。优选的本专利技术的制备方法，其中最为优选的制备方法为：5-脱氧阿拉伯糖（DL-SMA）在乙酸酐存在下，经乙酰化反应得到中间体DL-1；DL-1在乙酸催化下与苯肼反应，得到中间体DL-2；DL-2与硫酸氨基密啶在无水高氯酸锂催化下关环，得到中间体DL-3，不经纯化直接被碘单质氧化后得到中间体DL-4；DL-4经氢氧化钾水解得到L-生物喋呤（DL-5）；L-生物喋呤经铂催化剂还原、成盐得到盐酸沙丙蝶呤。本专利技术的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，具有如下优点：首先，步骤a和b中，5-脱氧阿拉伯糖先发生乙酰化再与苯肼反应，避免了生成不稳定的中间体DL-6，减少了下一步副反应的发生；其次，在中间体DL-4的合成过程中使用一锅法，减少了流程与工艺时间；再者，减少了对中间体DL-3和DL-4的精制，缩短了合成周期，减少了能耗，最后，在中间体DL-5的合成中，使用水作溶剂，避免了正丁醇的使用，对环境友好；在中间体DL-5的纯化过程中，通过离子交换树脂对其进行精制，所得产品纯度高，并且有益于提高终产品的纯度。整条路线操作简便，收率高，路线总收率70%以上，终产品纯度达99.5%以上，能耗低，适用于工业化生产。附图说明：图1为根据本专利技术的实施例5所制得的中间体DL-5的HPLC图。图2为根据本专利技术的实施例8所制得的终产品盐酸沙丙蝶呤的HPLC图。图3为根据专利US2015291590A1所述路线制得的终产品盐酸沙丙蝶呤的HPLC图。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术进行进一步的阐释。本专利技术的内容包括但不限于以下实施例。实例1DL-1的合成：向反应容器中依次加入DL-SMA（134g，1.0mol），乙酸乙酯1.0L，4-二甲氨基吡啶24.4g，降温至10~15℃，滴加乙酸酐（326.7g，3.2mol），控制内温15~20℃，滴毕，控制反应温度0-20℃，TLC监控至反应完毕。后处理：使用饱和碳酸钠水溶液淬灭，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取（500mL*2），合并有机相，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤（400mL*1），收集有机相旋干，回收乙酸乙酯，得到淡黄色油状物DL-1（260g），直接进行下一步反应。实例2DL-2的合成：向反应容器中加入上步反应得到的DL-1（260g）和900mL水，滴加乙酸调节pH值在3-7，然后加入苯肼（118.8g，1.1mol，1.1eq），搅拌并在氮气保护下室温反应过夜。TLC监控，反应完毕后，反应液用乙酸乙酯萃取两次（500mL*2），合并有机相，无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，旋干得黄色油状物DL-2（340g），直接进行下一步反应。实例3DL-4的合成方法1：向反应容器中加入DL-2（181g，0.51mol），甲醇600mL，搅拌至全部溶解。加入无水高氯酸锂（1.8g，0.187mol），搅拌反应30分钟。控温30±5℃下，加入提前配好的DL-SMB（151g，0.63mol）的氢氧化钠水溶液。氮气保护下，升温至回流，反应过夜，TLC监控至反应结束。降温至10±5℃，滴加溶有碘单质（328g，1.29mol）的甲醇（600mL）溶液，滴毕，室温下反应，TLC监控至反应完毕。过滤，用甲醇淋洗，然后水洗，所得固体50℃下干燥至恒重，得到浅棕色固体DL-4（300g）。实例4DL-4的合成方法2：向反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式（I）表示的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，其特征在于通过下式（II）表示的反应步骤a‑e得到盐酸沙丙蝶呤：

【技术特征摘要】
1.一种式（I）表示的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，其特征在于通过下式（II）表示的反应步骤a-e得到盐酸沙丙蝶呤：（I）（II）a）以5-脱氧阿拉伯糖（DL-SMA）为原料，经乙酰化反应得到中间体DL-1；b）DL-1在酸催化下与苯肼反应，得到中间体DL-2；c）DL-2与硫酸氨基密啶关环，得到中间体DL-3，不经纯化直接氧化后得到中间体DL-4；d）DL-4经过水解得到L-生物喋呤（DL-5）；e）L-生物喋呤经氢化还原、成盐得到盐酸沙丙蝶呤。2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤a的反应温度为0-20℃。3.权利要求1所述的制备方法，其中步骤b的反应液的初始pH值控制在3-7。4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤c的关环工序的催化剂为选自高氯酸、高氯酸盐、和保险粉与醋酸盐的水溶液中的一种。5.权利要求1所述的制备方法，其中步...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘素云，李克让，
申请(专利权)人：北京启慧医疗器械有限公司，北京凯莱天成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11