蝶酸新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种蝶酸新晶型，其粉末X‑射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。本发明专利技术还进一步公开了上述蝶酸新晶型的制备方法，用廉价易得的原料使蝶酸溶解，再经二氧化碳析出得到新晶型蝶酸的工艺反应条件温和，设备简单，环境污染小，得到新晶型蝶酸在有机溶剂中具有显著提高的溶解度，便于后续应用。

New crystal form of butterfly acid and its preparation method

The invention discloses a new crystal form of butterfly acid, in which one or more diffraction peaks are found in the powder X-ray powder diffraction pattern with Bragg 2 theta angles of 4.02, 8.10, 14.90, 15.16, 20.11 and 23.11. The invention also further discloses the preparation method of the new crystal form of butterfly acid, dissolves the new crystal form of butterfly acid with cheap and readily available raw materials, and then precipitates the new crystal form of butterfly acid through carbon dioxide. The reaction conditions are mild, the equipment is simple, the environmental pollution is small, and the solubility of the new crystal form of butterfly acid in organic solvents is significantly improved, which is convenient for subsequent application.

【技术实现步骤摘要】
蝶酸新晶型及其制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种蝶酸新晶型及其制备方法。
技术介绍
蝶酸的化学名为4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酸，其是制备叶酸酯衍生物的一种常规原料，可将其与药物结合以用作治疗上的缀合物(conjugates)，所述缀合物包括以维生素受体为基础的靶标作用缀合物。维生素-药物缀合物可被靶向作用于例如独特表达、过度表达或优先表达维生素受体的癌细胞。高质量，高溶解度的蝶酸是制备这类新药的重要保证。蝶酸结构如下式I：蝶酸可通过各种常规方法制备，所述方法包括合成、叶酸的微生物降解、叶酸的酶降解、叶酸的水解以及其它常规方法。一般来说，通过这些方法制备的蝶酸通常可被相当量的叶酸污染。例如，经酶降解制备的蝶酸可含有25％的叶酸。因此，需要有效的方法除去叶酸污染物以及源于蝶酸制备的其它杂质。可使用合成方法制备维生素-药物缀合物，包括蝶酸的缀合物。在某些情况下，那些合成方法还可以导致副产物、杂质或其它污染物的形成。因此，需要合成和/或纯化方法来避免形成这些副产物、杂质或其它污染物，或者除去这些副产物、杂质或源于维生素-药物缀合物的其它污染物。CN200680016287公开了一种蝶酸的制备方法，将叶酸经酶降解得到蝶酸粗品，再经阴离子树脂分离得到纯度较高的无水蝶酸，制备得到的蝶酸水分约1.5％，DMSO溶解度约0.2mg/mL。上述专利描述蝶酸的制备方法的不足之处在于所得蝶酸溶解度小，而使用色谱法纯化仅限于实验室制备，应用于工业化生产会导致高生产成本。而CN201510028924公开了一种蝶酸的纯化方法，通过将粗品蝶酸碱溶解，浓缩水，以蝶酸钠盐析出，再经水溶解调酸得到蝶酸精制品，得到的蝶酸水分约3.5％，DMSO溶解度约0.2mg/mL。上述专利描述蝶酸的纯化方法得到蝶酸溶解度小，且步骤纯化步骤长，且浓缩水能耗大。
技术实现思路
对上述现有技术存在产品溶解度低的问题，本专利技术的目的之一在于提供一种蝶酸新晶型。本专利技术的另一目的在于提供制备上述蝶酸新晶型的方法。晶型是化合物的一个重要的理化性质，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。这些特性直接影响药物的处理和生产，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度。本专利技术实施例公开了一种蝶酸的新晶型。蝶酸是4-(((2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酸，其结构如式(I)所示：术语“晶型”是指物质的质点(分子、原子、离子)因键合方式不同，致使物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间作有规律的周期性重复排列所形成的物质。在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.2度(°)位或大约+/-0.1度(°)，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。本专利技术实施例公开了一种蝶酸新晶型，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。作为本专利技术实施方式的进一步改进，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、27.94、28.22的一处或者多处有衍射峰。作为本专利技术实施方式的进一步改进，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、26.46、27.94、28.22、30.37的一处或者多处有衍射峰。作为本专利技术实施方式的进一步改进，所述蝶酸新晶型在室温至74℃过程中的重量损失梯度为11％。另一方面，本专利技术实施例公开了制备上述的蝶酸新晶型的方法，所述制备方法采用廉价易得的溶剂使蝶酸溶解，再经二氧化碳通入反应直至析出得到新晶型蝶酸；具体包括以下步骤：S1、将式I化学物溶解在碱溶液中；S2、在式I所在的碱溶液中通入二氧化碳气体，过滤，得到新晶型蝶酸。作为本专利技术实施方式的进一步改进，所述碱溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；优选地，所述碱为氢氧化钠。作为本专利技术实施方式的进一步改进，所述碱溶液中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中任意一种与水的混合溶剂或水。优选地，所述碱溶液中的溶剂为水和乙醇的混合溶剂。作为本专利技术实施方式的进一步改进，所述步骤S2中在式I所在的碱溶液中通入二氧化碳气体的反应温度为35-65℃。在其他可实施的方式中，反应温度在0-100℃都认为是可行的。本专利技术具有如下有益效果：本专利技术实施例中的蝶酸新晶型在DMSO溶解度大幅增加，约为无水蝶酸在DMSO中溶解度的10-15倍，大大提高了蝶酸在有机溶剂中的溶解度，便于后续应用；本专利技术中提供的制备方法区别于所有已公开工艺制备方法，重现性好，工艺简单，便于蝶酸的后续应用；而且工艺反应条件更加温和，对设备无特殊要求，环境污染小。附图说明此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施方式及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定；其中：图1为本专利技术实施例1涉及的蝶酸新晶型X-射线粉末衍射图谱；图2为无水蝶酸X-射线粉末衍射图谱；图3为本专利技术实施例1涉及的蝶酸新晶型X-射线粉末衍射特征峰峰值表；图4为无水蝶酸X-射线粉末衍射特征峰峰值表；图5为本专利技术实施例1涉及的蝶酸新晶型的DSC-TGA曲线图谱。具体实施例为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施方式及相应的附图对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施方式仅是本申请一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本申请中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本申请保护的范围。术语“晶型”是指物质的质点(分子、原子、离子)因键合方式不同，致使物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间作有规律的周期性重复排列所形成的物质。术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可能会略有差别，所述实验误差或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型的粉末X‑射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、20.11、23.11的一处或者多处有衍射峰。2.根据权利要求1所述的蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、27.94、28.22的一处或者多处有衍射峰。3.根据权利要求1所述的蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型的粉末X-射线粉末衍射图谱中以布拉格2θ角为4.02、8.10、14.90、15.16、18.35、20.11、23.11、26.46、27.94、28.22、30.37的一处或者多处有衍射峰。4.根据权利要求1所述的蝶酸新晶型，其特征在于，所述蝶酸新晶型在室温至74℃过程中的重量损失梯度为11％。5.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：许磊，沈赛龙，肖鹏，
申请(专利权)人：苏州华健瑞达医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32