一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及尼达尼布(Nintedanib，I)的全新制备方法，及此方法中涉及的关键中间体，即4‑(1‑烷氧基‑1,3‑二氧代‑3‑苯丙烷‑2‑基)‑3‑硝基苯甲酸甲酯(式IV)和3‑苯甲酰基‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯(式V)，及上述中间体的制备方法。该方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。具体合成方法如下图所示：

【技术实现步骤摘要】
一种尼达尼布(nintedanib)及其中间体的合成方法
：本专利技术属于有机合成及原料药中间体的制备
，特别涉及一种制备用于治疗特发性肺纤维化的药物尼达尼布的制备方法、其关键中间体、及其关键中间体的制备方法。
技术介绍
：尼达尼布(nintedanib)是勃林格殷格翰公司开发的一种新型的用于治疗特发性肺纤维化的口服药物。特发性肺纤维化是一种对人类危害严重的致命性肺部疾病，患者在诊断之后的中位生存期仅为2至3年。尼达尼布可同时阻断血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。这些受体的阻断会导致血管生成的抑制。尼达尼布是首个也是唯一一个获准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂。尼达尼布的化学名为：Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸甲酯，其结构式如下(I)：尼达尼布的制备方法已有报道，原研化合物专利WO2001027081和制备专利WO2009071523、WO2009071524均给出了尼达尼布及其类似物的合成方法。其主要的合成方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种尼达尼布(nintedanib，I)的制备方法：

【技术特征摘要】
1.一种尼达尼布(nintedanib，I)的制备方法：该制备方法中的步骤包括：化合物4-卤代-3-硝基-苯甲酸甲酯(II)与化合物3-氧代-3-苯基丙酸酯(III)生成化合物4-(1-烷氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)(步骤1)；化合物IV通过反应生成化合物3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)(步骤2)；化合物V通过反应生成3-(氯(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(VI)(步骤3)；化合物VI与化合物N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII)反应生成尼达尼布(I)(步骤4)。2.如权利要求1中所述的化合物IV，即4-(1-烷氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯，其中R1为C1-C6的烷基；优选为甲基、乙基。3.如权利要求1中所述的化合物V，即3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。4.如权利要求1中所述的化合物VI，即(Z/E)-(3-卤代-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯；其中X为卤素，X优选自氯或溴。5.如权利要求1中所述的制备步骤1中，所用的碱优选自甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾。...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗增，程小松，何先亮，张继承，黄鲁宁，陶安平，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31