本发明专利技术公开了一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬及其关键中间体的制备方法，所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬化学名称为1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑(4‑羟基‑苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑酚，其化学式为C30H34N2O3；本发明专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于巴多昔芬的经济技术很有意义。
【技术实现步骤摘要】
一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬及其关键中间体的制备方法所属
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬及其关键中间体的制备方法。
技术介绍
巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研，后被辉瑞收购的小分子药物。巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza；2010年7月在日本上市，商品名为Viviant；2013年10月经美国食药监局(FDA)批准，以商品名Duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。
技术实现思路
本专利技术提供了一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬及其关键中间体的制备方法；本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于巴多昔芬的经济技术很有意义。为实现上述目的，本专利技术的技术方案实施如下：一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法，所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬化学名称为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚，其化学式为C30H34N2O3，制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将关键中间体1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚④与2-氮杂环庚烷-1-基-氯乙烷⑤中加入浓硫酸与催化剂，并对其进行搅拌加热到一定温度，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑥；（2）将步骤（1）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑥中加入6%～10%的氢氧化钠溶液与催化剂，搅拌后对其进行加压至一定压强，加热至一定温度，30分钟后减压至常压，减温至常温，加入90%的浓盐酸，发生取代反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑦；（3）将步骤（2）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑦中加入对甲氧基苯酚钠、水及浓酸，加热至170℃，后加入催化剂与硫酸进行反应，待脱水后加入碱石灰进行共热，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑧；（4）将步骤（3）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚⑧中加入氢碘酸，发生还原反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚⑨，即为选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬。制成所述关键中间体的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将对羟基苯肼①加入到碱液中，并加入催化剂进行搅拌，发生反应生成对甲氧基苯肼②；（2）将步骤（1）生成的对甲氧基苯肼②与丙酰氯混合，加入催化剂90%的浓盐酸，并加热，发生反应生成2-氯-3-甲基-4-甲氧基-1H-吲哚③；（3）将步骤（2）生成的将生成的2-氯-3-甲基-4-甲氧基-1H-吲哚③中加入4-氧钠-苯甲醇与98%的浓硫酸，搅拌后进行加压加热，生成1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚④，即为关键中间体。制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬步骤（1）中的催化剂为铜，所述温度为210℃。制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬步骤（2）中的催化剂为反应器的铜壁或氯化铜，所述一定压强为20MPa，所述一定温度为350℃～370℃。制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬步骤（3）中的浓酸为98%的浓硫酸，所述催化剂为重铬酸钾。制成所述关键中间体步骤（1）中的碱液为50%的氢氧化钠溶液，催化剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。制成所述关键中间体步骤（3）中加压压强优选的选择为2.5～3MPa，加热温度优先的选择为230℃。其化学反应式为：本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于巴多昔芬的经济技术很有意义。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步阐述。实施例1一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法，包括以下工艺步骤：（1）将关键中间体1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚④（48.9g，2.5mol）与2-氮杂环庚烷-1-基-氯乙烷⑤（12.2g，1.3mol）中加入浓硫酸(30ml)与催化剂铜，并对其进行搅拌加热到210℃，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑥（51.4g，2.0mol）；（2）将步骤（1）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑥（51.4g，2.0mol）中加入6%～10%的氢氧化钠溶液(150ml)与催化剂氯化铜，搅拌后对其进行加压至20MPa，加热至350℃，30分钟后减压至常压，减温至常温，加入90%的浓盐酸(150ml)，发生取代反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑦（40.6g，2.34mol）；（3）将步骤（2）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑦（40.6g，2.34mol）中加入对甲氧基苯酚钠（10.33g，2.65mol）、水(180ml)及浓酸98%的浓硫酸(50ml)，加热至170℃，后加入催化剂重铬酸钾与硫酸进行反应，待脱水后加入碱石灰进行共热，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑧（43.7g，1.56mol）；（4）将步骤（3）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚⑧（43.7g，1.56mol）中加入氢碘酸(50ml)，发生还原反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚⑨（36.3g，1.78mol），即为选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬。制成所述关键中间体的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将对羟基苯肼①（30g，4.1mol）加入到碱液50%的氢氧化钠溶液(100ml)中，并加入催化剂碘甲烷进行搅拌，发生反应生成对甲氧基苯肼②（26.5g，3.7mol）；（2）将步骤（1）生成的对甲氧基苯肼②（26.5g，3.7mol）与丙酰氯（12.4g，1.25mol）混合，加入催化剂90%的浓盐酸(50ml)，并加热，发生反应生成2-氯-3-甲基-4-甲氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法，所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬化学名称为1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑(4‑羟基‑苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑酚，其化学式为C30H34N2O3，其特征在于：制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将关键中间体1‑（4‑氧钠‑苄基）‑2‑氯‑3‑甲基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚④与2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑氯乙烷⑤中加入浓硫酸与催化剂，并对其进行搅拌加热到一定温度，发生反应生成1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑氯‑3‑甲基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚⑥；（2）将步骤（1）生成的1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑氯‑3‑甲基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚⑥中加入6%～10%的氢氧化钠溶液与催化剂，搅拌后对其进行加压至一定压强，加热至一定温度，30分钟后减压至常压，减温至常温，加入90%的浓盐酸，发生取代反应生成1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑羟基‑3‑甲基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚⑦；（3）将步骤（2）生成的1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑羟基‑3‑甲基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚⑦中加入对甲氧基苯酚钠、水及浓酸，加热至170℃，后加入催化剂与硫酸进行反应，待脱水后加入碱石灰进行共热，发生反应生成1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑(4‑甲氧基‑苯基)‑3‑甲基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚⑧；（4）将步骤（3）生成的1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑(4‑甲氧基‑苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑酚⑧中加入氢碘酸，发生还原反应生成1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑(4‑羟基‑苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑酚⑨，即为选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬。...
【技术特征摘要】
1.一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法，所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬化学名称为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚，其化学式为C30H34N2O3，其特征在于：制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将关键中间体1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚④与2-氮杂环庚烷-1-基-氯乙烷⑤中加入浓硫酸与催化剂，并对其进行搅拌加热到一定温度，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑥；（2）将步骤（1）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑥中加入6%～10%的氢氧化钠溶液与催化剂，搅拌后对其进行加压至一定压强，加热至一定温度，30分钟后减压至常压，减温至常温，加入90%的浓盐酸，发生取代反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑦；（3）将步骤（2）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑦中加入对甲氧基苯酚钠、水及浓酸，加热至170℃，后加入催化剂与硫酸进行反应，待脱水后加入碱石灰进行共热，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚⑧；（4）将步骤（3）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚⑧中加入氢碘酸，发生还原反应生...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩立志，
申请(专利权)人：韩立志，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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