一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法技术

本发明专利技术公开了一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，所述生产方法包括如下步骤：以对羟基苯甲醛为起始原料经氯乙酰环己亚胺取代，硼氢化物还原，氯化剂氯代得到化合物4，再与5‑(苄氧基)‑2‑(4‑(苄氧基)苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚反应得到化合物5；脱苄后得到化合物6，与醋酸成盐后得到目标化合物醋酸巴多昔芬。本发明专利技术解决了现有技术的制备工艺缺陷，所使用的试剂成本低且易得，环境污染小，安全性高，操作过程简单，适合工业化生产。

An industrialized production method of barbadoxifene acetate

The invention discloses a method for industrialized production of bazedoxifene acetate, the production method comprises the following steps: using p-hydroxybenzaldehyde as starting material by chloracetyl cycloheximide substituted borohydride reduction agent, chloride chlorinated compounds were obtained and 4, 5 (benzyloxy) 2 (4 (Bian Yangji) phenyl) 3 methyl 1H indole compounds are obtained after 5; debenzylation compounds 6, and acetic acid salt forming the desired compound of bazedoxifene acetate. The invention solves the defects of the preparation technology of the existing technology, and the reagent used is low and easy to get, the environmental pollution is small, the safety is high, the operation process is simple, and it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法
本专利技术属于有机及药物合成
，具体涉及一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法。
技术介绍
醋酸巴多昔芬(Bazedoxifeneacetate)化学名为1-[4-(2-氮杂庚环-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5酚乙酸盐，是由惠氏(Wyeth)公司于1997年研发的第三代选择性雌激素受体调节剂(SERMs)；2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza；2010年7月和2013年10月分别在日本、美国上市，用于治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。目前，文献报道的醋酸巴多昔芬的合成有以下三种方法：路线一：专利US6005102、EP1025077、WO9919293报道的合成路线如下：该路线以对羟基苯甲醛和2-(环己亚胺基)乙基氯盐酸盐为起始原料，在氢化钠催化下发生缩合反应，硼氢化钠还原，氯化亚砜进行氯代得到中间体4-[2-(环己亚胺基-1-)乙氧基]苄基氯盐酸盐，然后在大量氢化钠催化下与5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应，经氢化脱苄反应得到巴多昔芬。该路线中的对羟基苯甲醛的缩合反应、吲哚N上取代反应，使用的氢化钠当量数高，淬灭产生大量可燃易爆氢气，存在安全隐患；化合物7和化合物5需分别处理，产物从水相中提取困难，操作繁琐，环境污染严重，不适合大规模生产。路线二：专利US5998402、EP0802183、JP1998036346报道的合成方法：该路线以对羟基苯甲醇为起始原料经溴乙酸乙酯取代，氯代得到中间体II，再和5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应，经溴代，环己亚胺取代，脱苄后得到巴多昔芬。中间体III的制备中需要使用大量氢化钠，存在安全隐患；环己亚胺修饰反应生成的杂质不易控制，在最后几步进行修饰会直接增大终产品纯化的难度，不利于工业化生产。路线三：专利ZL00816941.1报道了巴多昔芬的合成路线如下：该路线在以前的基础上进行了改进，但环己亚胺溴代产物的制备过程中，因1,2-二溴乙烷需要过量，极易产生双环己亚胺取代的副产物，后处理纯化不易，随着批量的放大，该问题会更加突出。综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本
渴望一种改良的醋酸巴多昔芬的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足醋酸巴多昔芬的工业化生产需求。
技术实现思路
本申请的专利技术人开发了一种适合醋酸巴多昔芬工业化生产的方法，不仅所使用的试剂成本低且易得，环境污染小，安全性高，而且操作过程简单，适合工业化生产。本专利技术的技术方案如下：在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，包括如下步骤：(1)对羟基苯甲醛(化合物1)与氯乙酰环己亚胺(化合物2)发生取代反应，得到化合物3；(2)化合物3在三氟化硼乙醚溶液中，被硼氢化物还原后，经氯化剂进行氯代，制备化合物4；(3)化合物4与5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，在水溶性有机溶剂的无机碱水溶液中反应，过滤干燥后得化合物5；(4)化合物5在极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂中，在催化剂存在下发生氢化脱苄反应，得到化合物6；(5)化合物6在极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂中与醋酸成盐，析晶，过滤，干燥后得到醋酸巴多昔芬在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(1)中，所述的反应是在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、或DMSO中进行的；反应温度为25～120℃，优选地，为30～60℃；化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～1:5，优选地，为1:1.1～1:1.3。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(2)中，采用一锅法制备，反应生成(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇，直接氯化后得到化合物4。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(2)中，所述硼氢化物为三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠；还原反应的反应温度为0～40℃，优选地，为10～20℃；化合物3与硼氢化物的摩尔比为1:1～1:10，优选地，为1:1.2～1:3。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(2)中，所述氯化剂为三氯化磷、或氯化亚砜，优选地，为氯化亚砜；反应温度为0～50℃，优选地，为20～30℃。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(3)中，所述无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3、或K2CO3，优选地，为NaOH；所述水溶性有机溶剂为DMF、或DMSO，优选DMSO；所使用的无机碱，其投料量为2.5～6.5当量的5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，优选4.0～5.5当量；所使用的反应温度为10～50℃，优选20～30℃。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(4)中，所述的催化剂为Pd-C/HCOONH2/HCOOH；Pd-C:HCOONH2:HCOOH的摩尔比为(1:25:5)～(1:60:20)，优选1:54:10；所述极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂为乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-乙醇、二氯甲烷-甲醇、或二氯甲烷-乙醇等，优选乙酸乙酯-甲醇；所述混合溶剂中极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的体积比为10:1～50:1，优选19:1；所述氢化脱苄反应的温度为20～70℃，优选40～65℃。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(5)中，所述极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂为乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-乙醇、二氯甲烷-甲醇、或二氯甲烷-乙醇等，优选乙酸乙酯-乙醇；所述混合溶剂中极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的体积比为10:1～50:1，优选19:1；所使用的醋酸与化合物6的摩尔比为1:1～4:1，优选1.1:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，涉及的化合物的结构中的Bn为苄基。本专利技术的制备方法极大地降低了工艺的繁琐程度和制造成本，且得到的样品质量及收率较高，更加有利于工业化生产。步骤(1)采用取代反应制备化合物3，现有文献报道的技术多选用其他起始物料及反应试剂，后处理操作繁琐，不利于工业化生产；本专利技术选用氯乙酰环己亚胺为起始物料，DMF或DMSO为反应溶剂，只需经过浓缩就可得到高纯度化合物3；在步骤(2)中，采用一锅法制备，反应生成中间体(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇，直接氯化后得到化合物4；步骤(3)中无机碱的选用，现有文献报道的技术中多使用大量氢化钠，其不易贮存且存在较大安全隐患，后处理多采用萃取等繁琐操作，产物可能残留氢化钠带入的矿物油；本专利技术用氢氧化钠代替氢化钠，采用DMSO/水混合溶液为反应溶剂，产物直接析出，样品纯度≥98％，收率≥80％。综上所述，本专利技术与现有技术相比，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，所述生产方法包括以下步骤：(1)化合物1对羟基苯甲醛与化合物2氯乙酰环己亚胺发生取代反应，得到化合物3；

【技术特征摘要】
1.一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，所述生产方法包括以下步骤：(1)化合物1对羟基苯甲醛与化合物2氯乙酰环己亚胺发生取代反应，得到化合物3；(2)化合物3在三氟化硼乙醚溶液中，被硼氢化物还原后，经氯化剂进行氯代，制备化合物4；(3)化合物4与5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，在水溶性有机溶剂的无机碱水溶液中反应，过滤干燥后得化合物5；(4)化合物5在极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂中，在催化剂存在下发生氢化脱苄反应，得到化合物6；(5)化合物6在极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂中与醋酸成盐，析晶，过滤，干燥后得到醋酸巴多昔芬2.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(1)中，所述的反应是在N,N-二甲基甲酰胺、或DMSO中进行的；反应温度为25～120℃，优选地，为30～60℃；化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～1:5，优选地，为1:1.1～1:1.3。3.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(2)中，采用一锅法制备，反应生成的中间体(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇不经分离，直接氯化后得到化合物4。4.根据权利要求1所述的生产方法，其中，在步骤(2)中，所述硼氢化物为三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠；还原反应的反应温度为0～40℃，优选地，为10～20℃；化合物3与硼氢化物的摩尔比为1:1～1:10，优选地，为1:1.2～1:3。5.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(2)中，所述氯化剂为三氯化磷、氯化亚砜，优选氯化亚砜；氯代反应的反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴剑华，徐镜人，蔡伟，朱晓鹤，张海波，吕慧敏，胡涛，肖灿，顾诚，徐辰俊，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32