巴多昔芬的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种巴多昔芬(Bazedoxifene)的制备方法，其包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)进行加成环合反应得到1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经脱保护制得巴多昔芬(I)。该制备方法工艺简洁、收率较高且经济环保，为巴多昔芬的工业化生产提供了一条新的制备途径。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术揭示了一种巴多昔芬(Bazedoxifene)的制备方法，其包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)和N--N-肼(III)进行加成环合反应得到1--2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经脱保护制得巴多昔芬(I)。该制备方法工艺简洁、收率较高且经济环保，为巴多昔芬的工业化生产提供了一条新的制备途径。【专利说明】
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种新一代选择性雌激素受体调节剂。
技术介绍
巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研,后被辉瑞收购的小分子药物。巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza ;2010年7月在日本上市，商品名为Viviant ;2013年10月经美国食药监局(FDA)批准，以商品名Duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。巴多昔芬的化学名为:1- -2- (4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚。【权利要求】1.一种巴多昔芬(I)的制备方法， 2.根据权利要求1所述，其特征在于:1_(4-Pgl氧基-苯基)丙炔(II)和N--N-肼(III)中的酌羟基保护基Pg1和Pg2独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、稀丙基、环己基、苯基或苄基。3.根据权利要求1所述，其特征在于:l-(4-Pgl氧基-苯基)丙炔(II)和N--N-肼(III)的投料摩尔比为1: 1.5-2.5。4.根据权利要求1所述，其特征在于:加成环合反应的催化剂为二(二甲胺基)合钛、二(二甲胺基)合钛、二 三(二甲胺基)合钛、(5，5—二甲基-二吡咯甲胺)二(二甲胺基)合钛、(5，5—二丙基-二吡咯甲胺)二(二甲胺基)合钛或二(二甲胺基)二(五氟苯硫醇)(二甲胺基)合钛。5.根据权利要求1所述，其特征在于:加成环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、甲基叔丁基醚或环戊基甲醚。6.根据权利要求1所述，其特征在于:加成环合反应的温度为50-150°C。7.根据权利要求1所述，其特征在于:脱保护反应为氢溴酸、三溴化硼、三氯化硼、或者三氟化硼存在下的水解反应、或钯炭催化下的氢解反应。【文档编号】C07D209/12GK103772261SQ201410075508【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年3月4日 优先权日:2014年3月4日【专利技术者】许学农, 张青, 舒亮, 谢玲玲, 任新年, 苏爱蓉 申请人:苏州立新制药有限公司, 许学农本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种巴多昔芬(I)的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：用1‑(4‑Pg1氧基‑苯基)‑丙炔(II)和N‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑N‑[4‑(Pg2氧基苯基)]肼(III)进行加成环合反应得到中间体1‑[4‑(2‑氮杂环庚烷‑1‑基‑乙氧基‑苄基)]‑2‑(4‑Pg1氧基‑苯基)‑3‑甲基‑5‑(Pg2氧基)‑1H‑吲哚(IV)，中间体(IV)经脱保护反应制得巴多昔芬(I)。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，张青，舒亮，谢玲玲，任新年，苏爱蓉，
申请(专利权)人：苏州立新制药有限公司，许学农，
类型：发明
国别省市：江苏;32