Indiacens A的合成方法技术

本发明专利技术提供一种Indiacens A的合成方法，涉及有机合成领域，包括以下步骤：(1)4‑溴吲哚‑3‑甲醛的合成；(2)4‑溴吲哚‑3‑甲醛的纯化；(3)由4‑溴吲哚‑3‑甲醛合成Indiacens A，本发明专利技术具有原料廉价，反应成熟，合成步骤短，产率高的优点。

【技术实现步骤摘要】
IndiacensA的合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种IndiacensA的合成方法。
技术介绍
2012年，IndiacensA由德国科学家HeinrichSteinmetz等从一种新型的粘细菌中分离得到，生物活性测试表明IndiacensA对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及真菌冻土毛霉具有杀灭活性(J.Nat.Prod.2012,75,1803-1805；DOI:org/10.1021/np300288b)。1984年MasanoriSomei及YamadaFumio在完成(±)-Secoargoclavine时便以副产物的形式得到了IndiacensA(Chem.Pharm.Bull.1984,32,5064-5065；DOI:org/10.1248/cpb.32.5064)，合成路线1如图1所示，该路线中，MasanoriSomei及YamadaFumio以吲哚-3-甲醛1为起始原料首先制备有机铊化合物2，该步反应中使用到了1.5倍当量的剧毒三氟醋酸铊试剂及具有强腐蚀性的溶剂三氟乙酸；得到有机铊化合物2后，基于此类化合物的剧毒特性，未经纯化直接蒸干溶剂后在DMF中与碘及碘化亚铜反应，一锅制备碘代物3，这步产率72％。碘代物3与2-甲基-3-丁烯-2-醇4通过Heck偶联及随后的脱水反应得到IndiacensA，这步产率36％(三步反应总收率26％)。作者同时提出合成路线2，合成路线2如图2所示，该路线中，以吲哚-3-甲醛1为起始原料首先制备有机铊化合物2，然后直接在Heck反应条件下与甲基-3-丁烯-2-醇4反应可以一锅法制备IndiacensA。在此路线中作者没有给出IndiacensA的具体产率，但根据文章中副产物的产率推测IndiacensA的产率不会超过60％(两步，一锅法制备)，在此路线中仍然不可避免剧毒三氟醋酸铊试剂及具有强腐蚀性溶剂三氟乙酸的使用。2017年三月份，KishoreKumarAnantoju等报道了IndiacensA的合成路线3，合成路线3如图3所示(Tetrahedron.Lett.2017,58,1499-1500；DOI:org/10.1016/j.tetlet.2017.03.002)，他们以4-溴吲哚5为起始原料首先用Boc保护基保护吲哚氮，随后化合物6在强碱叔丁基锂的参与下在吲哚四位引入醛基，此步反应涉及危险试剂叔丁基锂的使用并且反应需要在低温-78℃下进行。醛基化合物7在低温下与磷酸酯及六甲基二硅基胺基锂8反应，制备烯炔化合物9，此步涉及强碱六甲基二硅基胺基锂的使用，并且反应需在-78℃低温下进行。烯炔化合物9在碱性条件下脱除三甲基硅基得到烯炔10。烯炔10然后再与三甲基铝及二氯二茂锆反应得到联烯11，该反应中使用三倍当量的易燃危险试剂三甲基铝及0.25当量的二氯二茂锆试剂，且产物联烯11为不稳定化合物增加了反应的难度，需即刻投入下一步Vilsmeier-Haack甲酰化反应，因底物11稳定性差本应高产率的甲酰化反应的仅有58％产率。整个合成步骤历经6步反应，总收率13.68％。
技术实现思路
(一)解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种IndiacensA的合成方法，具有原料廉价，反应成熟，合成步骤短，产率高的优点。(二)技术方案为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种IndiacensA的合成方法，包括以下步骤：(1)向反应瓶中加入干燥DMF，降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后继续搅拌5-15min，将4-溴吲哚溶于2倍于其质量的干燥DMF并缓慢滴加进反应体系中，滴加完毕后恢复室温继续反应1-3h，再向反应液中缓慢滴加4.7M的水解溶液，控制滴加温度为65-75℃，滴加完毕后反应6-10h后缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液，搅拌5-15min，反应液加乙酸乙酯稀释萃取后干燥，减压浓缩即可得到所述4-溴吲哚-3-甲醛粗品；(2)将4-溴吲哚-3-甲醛粗品用丙酮加热回流溶解后，加入石油醚，低温冷冻10-20min后过滤，滤饼用石油醚淋洗2次后，滤液减压浓缩后重复上述操作3次，将所得到的滤饼合并晾干，即可得到纯化后的4-溴吲哚-3-甲醛；(3)氮气保护下于封管中依次投入纯化后的4-溴吲哚-3-甲醛、催化剂、配体、乙腈、缚酸剂和2-甲基-3-丁烯-2-醇，搅拌混合均匀后升温至110-130℃，反应5-8h后自然冷却至室温，反应液用硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗2次后，滤液用柱层析纯化，即可得到所述IndiacensA。优选地，所述步骤(1)中的4-溴吲哚的纯度≥95％。优选地，所述步骤(1)中的水解溶液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液、氢氧化铯溶液和氢氧化钙溶液中的任意一种。优选地，所述步骤(2)中低温冷冻的温度为-10℃--5℃。优选地，所述步骤(3)中催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯和钯碳中的任意一种。优选地，所述配体为三(邻甲基苯基)磷或三苯基膦。优选地，所述步骤(3)中缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、N,N-二乙基苯胺、碳酸氢胺、碳酸铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碳酸氢铵、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠和磷酸钙中的任意一种。优选地，所述步骤(3)中柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按一定比例混合而成。优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1。(三)有益效果本专利技术提供了一种IndiacensA的合成方法，具有以下有益效果：本专利技术的合成路线以廉价的4-溴吲哚为起始原料，经Vilsmeier-Haack甲酰化在吲哚三位引入醛基，此反应为成熟反应有很高的可行性，这一步的产率可达到95％，而且进行纯化后，有助于提高下一步的收率，纯化方法具有溶剂耗费少，操作简易方便的优点，第二步反应中4-溴吲哚-3-甲醛与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应并脱出三级羟基得到IndiacensA，这一步的产率可达到75％。整个合成步骤历经2步反应，总收率71.25％。在此路线中避免了剧毒铊试剂等的使用，而且反应条件成熟，合成步骤短，产率高，易于操作。附图说明图1为合成路线1的反应路线；图2为合成路线2的反应路线；图3为合成路线3的反应路线；图4为本专利技术的反应路线。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：在500mL三颈圆底烧瓶中加入120mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺并降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴入三氯氧磷11mL(0.12mol)，继续搅拌5min，缓慢滴入溶于20g干燥N,N-二甲基甲酰胺的10g(0.048mol)4-溴吲哚(纯度95％)，滴加完毕后移除冷浴继续反应1h，此时反应液变成粘稠的悬浊液，向反应悬浊液中缓慢滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Indiacens A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)向反应瓶中加入干燥DMF，降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后继续搅拌5‑15min，将4‑溴吲哚溶于2倍于其质量的干燥DMF并缓慢滴加进反应体系中，滴加完毕后恢复室温继续反应1‑3h，再向反应液中缓慢滴加4.7M的水解溶液，控制滴加温度为65‑75℃，滴加完毕后反应6‑10h后缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液，搅拌5‑15min，反应液加乙酸乙酯稀释萃取后干燥，减压浓缩即可得到所述4‑溴吲哚‑3‑甲醛粗品；(2)将4‑溴吲哚‑3‑甲醛粗品用丙酮加热回流溶解后，加入石油醚，低温冷冻10‑20min后过滤，滤饼用石油醚淋洗2次后，滤液减压浓缩后重复上述操作3次，将所得到的滤饼合并晾干，即可得到纯化后的4‑溴吲哚‑3‑甲醛；(3)氮气保护下于封管中依次投入纯化后的4‑溴吲哚‑3‑甲醛、催化剂、配体、乙腈、缚酸剂和2‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇，搅拌混合均匀后升温至110‑130℃，反应5‑8h后自然冷却至室温，反应液用硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗2次后，滤液用柱层析纯化，即可得到所述Indiacens A。

【技术特征摘要】
1.一种IndiacensA的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)向反应瓶中加入干燥DMF，降温至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后继续搅拌5-15min，将4-溴吲哚溶于2倍于其质量的干燥DMF并缓慢滴加进反应体系中，滴加完毕后恢复室温继续反应1-3h，再向反应液中缓慢滴加4.7M的水解溶液，控制滴加温度为65-75℃，滴加完毕后反应6-10h后缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液，搅拌5-15min，反应液加乙酸乙酯稀释萃取后干燥，减压浓缩即可得到所述4-溴吲哚-3-甲醛粗品；(2)将4-溴吲哚-3-甲醛粗品用丙酮加热回流溶解后，加入石油醚，低温冷冻10-20min后过滤，滤饼用石油醚淋洗2次后，滤液减压浓缩后重复上述操作3次，将所得到的滤饼合并晾干，即可得到纯化后的4-溴吲哚-3-甲醛；(3)氮气保护下于封管中依次投入纯化后的4-溴吲哚-3-甲醛、催化剂、配体、乙腈、缚酸剂和2-甲基-3-丁烯-2-醇，搅拌混合均匀后升温至110-130℃，反应5-8h后自然冷却至室温，反应液用硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗2次后，滤液用柱层析纯化，即可得到所述IndiacensA。2.如权利要求1所述的IndiacensA的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的4-溴吲哚的纯度≥95％。3.如权利要求1所述的IndiacensA的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：江世智，雷婷，陈紫瑞，
申请(专利权)人：大理大学，
类型：发明
国别省市：云南,53