TNFRSF14/HVEM蛋白及其使用方法技术
TNFRSF14/HVEM protein and its use method
In some ways, the invention provides a method for the treatment of B cell lymphoma. Some of these methods involve the application of HVEM extracellular domain peptide, anti HVEM antibody, or anti BTLA antibody to the subjects they need. Some of these methods involve the use of CAR T cells, such as CD19 specific CAR T cells. The invention also provides a composition used in such a method. This article will further describe these or other implementation schemes of the invention.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TNFRSF14/HVEM蛋白及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年4月2日提交的美国临时专利申请No.62/142,450和于2016年3月4日提交的美国临时专利申请No.62/303,980的优先权，其内容通过引用而全部合并至本文中。序列表当前申请含有序列表，该序列是以ASCII格式电子递交的并通过引用将其全部合并至本文中。于2016年4月1日创建的所述ASCII副本被命名为MSKCC_008_WOl_SL.txt，并且大小为33,621字节。政府支持声明本专利技术是在由国立卫生研究院授予的授权号为R01CA183876-01和1R01CA19038-01的政府支持下进行的。政府对本专利技术有一定的权利。著作权本专利文件的公开内容的一部分含有受著作权保护的材料。著作权所有人不反对任何人对专利文件或专利公开进行复制(facsimilereproduction)，因为它在专利和商标局的专利文件或记录出现，但在其他方面保留任何所有的著作权权利。通过引用的合并对于允许通过引用而并入的国家，通过引用将所有本公开中引用的全部参考文献合并至本文中。此外，通过引用...
【技术保护点】
一种核酸分子，包括：(a)编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列，和(b)编码可溶性HVEM胞外域多肽的核苷酸序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.02 US 62/142,450;2016.03.04 US 62/303,9801.一种核酸分子，包括：(a)编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列，和(b)编码可溶性HVEM胞外域多肽的核苷酸序列。2.根据权利要求1所述的核酸分子，其中，所述CAR结合B细胞淋巴瘤细胞上的细胞表面抗原。3.根据权利要求1所述的核酸分子，其中，所述CAR结合滤泡性淋巴瘤细胞上的细胞表面抗原。4.根据权利要求1所述的核酸分子，其中，所述CAR结合DLBCL淋巴瘤细胞上的细胞表面抗原。5.根据权利要求2所述的核酸分子，其中，所述细胞表面抗原选自由CD19、CD20、CD22、CD30、Igk和ROR1组成的组。6.根据权利要求2所述的核酸分子，其中，所述细胞表面抗原是CD19。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽主要由HVEMCRD1结构域组成。8.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽由HVEMCRD1结构域组成。9.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1结构域和HVEMCRD2结构域。10.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1结构域、HVEMCRD2结构域和HVEMCRD3结构域。11.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD3结构域。12.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD2结构域。13.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD2结构域，并且不包括HVEMCRD3结构域。14.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1和HVEMCRD2结构域，但不包括HVEMCRD3结构域。15.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽具有选自由以下所组成的组的一种或多种活性：BTLA结合、BTLA激活、抑制BTLA+B细胞淋巴瘤细胞增生、抑制BTLA+B细胞淋巴瘤生长、刺激CD8+T细胞活性、抑制B细胞淋巴瘤细胞中B细胞受体激活、抑制滤泡辅助性T(TFH)细胞分泌IL-21、抑制B细胞淋巴瘤细胞分泌IL-21、抑制BCR通路激活，以及抑制BTLA+B细胞淋巴瘤细胞中BTK、SYK和/或ERK的激活。16.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述编码可溶性HVEM胞外域多肽的核苷酸序列包括SEQIDNO：3、5或7。17.根据权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子，其中，所述核酸分子包括SEQIDNO：9。18.一种载体，包括权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子。19.根据权利要求18所述的载体，其中，所述载体是表达载体。20.根据权利要求18所述的载体，其中，所述载体是克隆载体。21.一种细胞，包括权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子。22.一种细胞，包括权利要求18所述的载体。23.一种T细胞，包括权利要求1-6中任意一项所述的核酸分子。24.一种T细胞，包括权利要求18所述的载体。25.一种基因修饰T细胞，包括：(a)编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列，和(b)编码可溶性HVEM胞外域多肽的核苷酸序列。26.根据权利要求25所述的基因修饰T细胞，其中，所述编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列和所述编码可溶性HVEM胞外域多肽的核苷酸序列在同一核酸分子内。27.根据权利要求25所述的基因修饰T细胞，其中，所述编码嵌合抗原受体(CAR)的核苷酸序列和所述编码可溶性HVEM胞外域多肽的核苷酸序列不在同一核酸分子内。28.根据权利要求25所述的基因修饰T细胞，还包括编码报告蛋白的核苷酸序列。29.根据权利要求28所述的基因修饰T细胞，其中，所述报告蛋白是绿色荧光蛋白(GFP)。30.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述CAR结合B细胞淋巴瘤细胞上的细胞表面抗原。31.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述CAR结合滤泡性淋巴瘤细胞上的细胞表面抗原。32.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述CAR结合弥漫大B细胞淋巴瘤细胞上的细胞表面抗原。33.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述CAR结合选自由CD19、CD20、CD22、CD30、Igk和ROR1组成的组的细胞表面抗原。34.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述CAR结合CD19。35.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽主要由HVEMCRD1结构域组成。36.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽由HVEMCRD1结构域组成。37.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1结构域和HVEMCRD2结构域。38.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1结构域、HVEMCRD2结构域和HVEMCRD3结构域。39.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD3结构域。40.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD2结构域。41.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD2结构域，并且不包括HVEMCRD3结构域。42.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1和HVEMCRD2结构域，但不包括HVEMCDR3结构域。43.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽具有选自由以下所组成的组的一种或多种活性：BTLA结合、BTLA激活、抑制BTLA+B细胞淋巴瘤细胞增生、抑制BTLA+B细胞淋巴瘤生长、刺激CD8+T细胞活性、抑制B细胞淋巴瘤细胞中B细胞受体激活、抑制滤泡辅助性T(TFH)细胞分泌IL-21、抑制B细胞淋巴瘤细胞分泌IL-21、抑制BCR通路激活，以及抑制BTLA+B细胞淋巴瘤细胞中BTK、SYK和/或ERK的激活。44.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述编码可溶性HVEM胞外域多肽的核苷酸序列包括SEQIDNO：3、5或7。45.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述T细胞分泌包括SEQIDNO：4、6或8的可溶性HVEM胞外域多肽。46.根据权利要求25-29中任意一项所述的基因修饰T细胞，其中，所述T细胞包括SEQIDNO：9。47.一种为对其有需要的受试者治疗B细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的可溶性HVEM胞外域多肽。48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述受试者患有滤泡性淋巴瘤。49.根据权利要求47所述的方法，其中，所述受试者患有弥漫大B细胞淋巴瘤。50.根据权利要求47所述的方法，其中，所述受试者患有包括BTLA+肿瘤细胞的B细胞淋巴瘤。51.根据权利要求47所述的方法，其中，所述受试者患有包括BTLAhi肿瘤细胞的B细胞淋巴瘤。52.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。53.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是人类。54.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是非人类灵长目动物。55.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是非人类哺乳动物。56.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是小鼠。57.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽主要由HVEMCRD1结构域组成。58.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽由HVEMCRD1结构域组成。59.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1结构域和HVEMCRD2结构域。60.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1结构域、HVEMCRD2结构域和HVEMCRD3结构域。61.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD3结构域。62.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD2结构域。63.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD2结构域，并且不包括HVEMCRD3结构域。64.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1和HVEMCRD2结构域，但不包括HVEMCDR3结构域。65.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽具有选自由以下所组成的组的一种或多种活性：BTLA结合、BTLA激活、抑制BTLA+B细胞淋巴瘤细胞增生、抑制BTLA+B细胞淋巴瘤生长、刺激CD8+T细胞活性、抑制B细胞淋巴瘤细胞中B细胞受体激活、抑制滤泡辅助性T(TFH)细胞分泌IL-21、抑制B细胞淋巴瘤细胞分泌IL-21、抑制BCR通路激活，以及抑制BTLA+B细胞淋巴瘤细胞中BTK、SYK和/或ERK的激活。66.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括SEQIDNO：4、6或8。67.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽由包括SEQIDNO：3、5或7的核苷酸序列编码。68.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述方法包括向所述受试者施用CART细胞。69.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述方法包括向所述受试者施用CD19特异性CART细胞。70.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽由CART细胞分泌。71.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽由CD19特异性CART细胞分泌。72.根据权利要求69所述的方法，其中，所述CD19特异性CART细胞包括SEQIDNO：9。73.根据权利要求69中任意一项所述的方法，其中，所述CD19特异性CART细胞包括SEQIDNO：9。74.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽被靶向至所述淋巴瘤。75.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，用结合所述淋巴瘤细胞的靶向抗体将所述可溶性HVEM胞外域多肽靶向至所述淋巴瘤。76.根据权利要求75所述的方法，其中，所述靶向抗体结合CD20、CD22、CD30、Igk或ROR1。77.根据权利要求75所述的方法，其中，所述靶向抗体结合CD19。78.根据权利要求75所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽共价附接于所述靶向抗体。79.根据权利要求75所述的方法，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽和所述靶向抗体存在于单个融合蛋白中。80.根据权利要求75所述的方法，其中，所述靶向抗体存在于递送颗粒的表面上。81.根据权利要求80所述的方法，其中，所述递送颗粒选自由纳米颗粒、脂质体、聚合胶束、基于脂蛋白的药物载体和树形分子组成的组。82.根据权利要求47-51中任意一项所述的方法，其中，所述受试者还用一种或多种在B细胞淋巴瘤治疗中有用的其他剂治疗。83.根据权利要求82所述的方法，其中，所述受试者用选自由以下所组成的组的一种或多种剂治疗：抗CD20抗体、利妥昔单抗、依鲁替尼、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和艾代拉利司。84.一种药物组合物，包括：(i)可溶性HVEM胞外域多肽，和(b)结合B细胞淋巴瘤细胞上的细胞表面抗原的抗体或其抗原结合片段。85.根据权利要求84所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽与所述抗体或其抗原结合片段是共价连接的。86.根据权利要求84所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽与所述抗体或其抗原结合片段不是共价连接的。87.根据权利要求84所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽与所述抗体或其抗原结合片段被提供在递送颗粒中。88.根据权利要求87所述的药物组合物，其中，所述递送颗粒选自由纳米颗粒、脂质体、聚合胶束、基于脂蛋白的药物载体和树形分子组成的组。89.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，所述抗体或其抗原结合片段结合CD19、CD20、CD22、CD30、Igk和ROR1。90.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，包括抗CD20抗体利妥昔单抗或其抗原结合片段。91.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，包括抗CD19抗体或其抗原结合片段。92.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，包括抗CD20抗体或其抗原结合片段。93.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽主要由HVEMCRD1结构域组成。94.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽由HVEMCRD1结构域组成。95.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1结构域和HVEMCRD2结构域。96.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1结构域、HVEMCRD2结构域和HVEMCRD3结构域。97.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD3结构域。98.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD2结构域。99.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，可溶性HVEM胞外域多肽不包括HVEMCRD2结构域，并且不包括HVEMCRD3结构域。100.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVEM胞外域多肽包括HVEMCRD1和HVEMCRD2结构域，但不包括HVEMCRD3结构域。101.根据权利要求84-87中任意一项所述的药物组合物，其中，所述可溶性HVE...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·亨利·博伊切，汉斯·吉多·温德尔，达林·萨卢姆，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国,US
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