抗锯齿蛋白抗体及使用方法技术

本发明专利技术提供了抗锯齿蛋白抗体及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了抗锯齿蛋白抗体及其使用方法。【专利说明】 对相关申请的交叉引用 本申请是依据37C. F. R. § 1. 53(b)⑴提交的非临时申请，依据35U. S.C. § 119(e)要求2012年8月13日提交的流水号为61/682, 640的美国临时申请和2013 年3月14日提交的流水号为61/784, 332的美国临时申请的优先权，据此通过提述完整收 录其内容。 序列表 本申请含有序列表，已经以ASCII格式经EFS-WEB提交且通过述及完整收入本 文。2013年8月9日创建的所述ASCII拷贝命名为P4959Rl_WO_SeqList.txt，并且大小为 121，708个字节。 专利
本专利技术涉及抗锯齿蛋白（Jagged)抗体及其使用方法。 专利技术背景 刻缺蛋白（Notch)信号传导途径调节一系列多样的细胞功能（Kopan et al.，Cell 137:216-233(2009))。已经在哺乳动物中鉴定了四种刻缺蛋白受体，即刻缺蛋白1-4,它 们共享基本结构元件，包括胞外域、跨膜域、和胞内域。类似地，规范的刻缺蛋白配体共 享某些结构相似性，但是也已经鉴定了一些非规范的刻缺蛋白配体（Kopan et al.，Cell 137:216-233(2009))。哺乳动物中的五种规范配体是德耳塔样（Delta-like) 1、德耳塔样 3、德耳塔样4、锯齿蛋白1和锯齿蛋白2。刻缺蛋白配体对刻缺蛋白受体胞外域的结合启动 始于ADAM(解联蛋白和金属蛋白酶）家族的a-分泌酶在胞外S2位点处的蛋白水解切割 的信号传导级联。S2处的切割继以 Y -分泌酶在胞内S3位点处的蛋白水解切割，这导致胞 内域释放和下游事件，最终活化刻缺蛋白依赖性转录因子诸如Hesl和Hey。 因为异常刻缺蛋白表达和信号传导牵涉多种疾病，包括癌症（Koch et al.，Cell. Mol. Life Sci. 64:2746-2762 (2007))，所以作为此类疾病的可能治疗剂调查了刻缺蛋白 信号传导调控剂。例如，在临床试验中对y-分泌酶抑制剂测试了它们治疗多种恶性肿 瘤的有效性（Shih et al, Cancer Res.67:1879-1882(2007))。y-分泌酶抑制剂阻止 S3处的切割，由此阻止经由刻缺蛋白受体的信号传导。然而， Y-分泌酶抑制剂不区分 各个刻缺蛋白家族成员，由此同时抑制经由多种受体的信号传导，以及经由无关途径的 信号传导（Beel et al.，Cell.Mol.Life Sci. 65:1311-1334(2008))。因此，施用 y-分 泌酶抑制剂与肠毒性有关，表现为重量减轻和肠杯形细胞化生，指示刻缺蛋白通过维持 肠隐窝祖细胞增殖和禁止分化成分泌细胞命运来决定细胞命运中的作用（参见van Es et al.，Nature 435:959-963(2005))。类似地，经由条件性刻缺蛋白基因敲除（Riccio et al.，EMB0 R印.9:377-383(2008))或经由拮抗性抗体抑制（美国专利申请公开文本 No. 2010/0080808)抑制刻缺蛋白1和刻缺蛋白2信号传导二者也引起肠杯形细胞化生。因为与多种刻缺蛋白受体的抑制剂有关的严重毒性，本领域对针对经由特定受体 的信号传导的靶向抑制有极大需要。 专利技术概述 本专利技术提供抗锯齿蛋白抗体及其使用方法。 一方面，本专利技术提供一种结合锯齿蛋白1的分离的抗体。在一个实施方案中，该 抗体是锯齿蛋白1介导的信号传导的拮抗剂。在一个实施方案中，该抗体包含至少一个、 两个、三个、四个、五个、或六个选自下述的HVR:(a)HVR-Hl，其包含氨基酸序列SEQ ID NO: 81 ; (b)HVR-H2,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :84 ; (c)HVR-H3,其包含氨基酸序列SEQ ID N0:87;(d)HVR-Ll，其包含氨基酸序列SEQ ID N0:110;(e)HVR-L2,其包含氨基酸序列SEQ ID NO: 111 ;和（f)HVR-L3,其包含氨基酸序列SEQ ID NO: 114。在一个实施方案中，该抗体 包含：（a)HVR-Hl，其包含氨基酸序列SEQ ID NO :81 ; (b)HVR-H2,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :82 ; (c)HVR-H3,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :85 ; (d)HVR-Ll，其包含氨基酸序列SEQ ID N0:110 ;(e)HVR-L2,其包含氨基酸序列SEQ ID N0:111 ;和（f)HVR-L3,其包含氨基酸序 列SEQ ID NO: 112。在一个实施方案中，该抗体包含：（a) HVR-H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO :81 ; (b)HVR-H2,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :82 ; (c)HVR-H3,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :86 ;(d)HVR-Ll，其包含氨基酸序列SEQ ID NO :110 ;(e)HVR-L2,其包含氨基酸序列 SEQ ID N0:111;和（f)HVR-L3,其包含氨基酸序列SEQ ID N0:113。在一个实施方案中， 该抗体包含：（a)HVR-Hl，其包含氨基酸序列SEQ ID NO :81 ; (b)HVR-H2,其包含氨基酸序列 SEQ ID NO :83 ;(c)HVR-H3,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :85 ;(d)HVR-Ll，其包含氨基酸序 列 SEQ ID NO :110 ;(e)HVR-L2,其包含氨基酸序列 SEQ ID NO :111 ;和（f)HVR-L3,其包含氨 基酸序列SEQ ID NO :112。 另一方面，本专利技术提供一种结合锯齿蛋白2的分离的抗体。在一个实施方案中，该 抗体是锯齿蛋白2介导的信号传导的拮抗剂。在一个实施方案中，该抗体包含至少一个、 两个、三个、四个、五个、或六个选自下述的HVR:(a)HVR-Hl，其包含氨基酸序列SEQ ID NO: 88 ; (b)HVR-H2,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :89 ; (c)HVR-H3,其包含氨基酸序列SEQ ID N0:94;(d)HVR-Ll，其包含氨基酸序列SEQ ID N0:115;(e)HVR-L2,其包含氨基酸序列SEQ ID N0:116;和（f)HVR-L3,其包含氨基酸序列SEQ ID N0:122。在一个实施方案中，该抗体 包含：（a)HVR-Hl，其包含氨基酸序列SEQ ID NO :88 ; (b)HVR-H2,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :89 ; (c)HVR-H3,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :90 ; (d)HVR-Ll，其包含氨基酸序列SEQ ID NO :115 ;(e)HVR-L2,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :116 ;和（f)HVR-L3,其包含氨基酸序 列5￡〇10勵：117。在一个实施方案中，该抗体包含：（ &)狀1?-111，其包含氨基酸序列5￡〇10 NO :88 ; (b)HVR-H2,其包含氨基酸序列SEQ ID NO :89 ; (c)HVR-H3,其包含氨基酸序列SEQ 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合锯齿蛋白1的分离的抗体，该抗体包含至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个选自下述的HVR：(a)HVR‑H1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：81；(b)HVR‑H2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：84；(c)HVR‑H3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：87；(d)HVR‑L1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：110；(e)HVR‑L2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：111；和(f)HVR‑L3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：114。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·W·西贝尔，Y·吴，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH