由7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)制备头孢洛扎的方法技术

技术编号:17742793 阅读:34 留言:0更新日期:2018-04-18 17:04
本发明专利技术涉及一种由7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)开始合成和纯化头孢洛扎和中间体的高度聚敛性方法。

By 7 aminocephalosporanic acid (7 ACA) method for the preparation of Luozha.

The present invention relates to a 7 aminocephalosporanic acid (7 ACA) began the highly convergent method of synthesis and purification of Luozha and intermediates.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由7-氨基头孢烷酸(7-ACA)制备头孢洛扎的方法本专利技术涉及由7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanicacid,7-ACA)开始合成和纯化头孢洛扎(ceftolozane)和中间体的高度聚敛性方法。头孢洛扎(FR264205)是一种抗菌剂,属于头孢菌素抗生素家族。它也被称为头孢类抗生素。FDA于2014年批准了头孢洛扎与三唑巴坦组合用于治疗泌尿道和腹腔内感染。在上市产品中含有硫酸头孢洛扎,其如下图所描述:WO2004/039814中公开了两种生产头孢类化合物的方法。在第一个方法中,头孢类核心结构首先与噻二唑结构(7-侧链)反应,随后引入吡唑结构。第二个方法涉及相反的反应序列,其中头孢类核心结构首先与吡唑结构反应,随后引入噻二唑结构。在WO2004/039814的实验部分的所有实施例中,均使用了第一个策略。因此,WO2004/039814的制备例1和2以及实施例1公开了用二苯甲基保护的头孢菌素衍生物作为头孢类核心结构的头孢洛扎合成。将7-侧链活化为酰氯,在Boc保护后与头孢类核心的氨基官能团偶联。头孢洛扎的最终装配、取代的吡唑结构的引入和整体脱保护以低收率完成(~5%,关于纯化,见下文):在WO2004/039814的制备例7和实施例2中,吡唑侧链也与已携带噻二唑结构的头孢类核心偶联。这里使用了三苯甲基保护形式的吡唑侧链,用三甲基硅烷基保护头孢菌素衍生物的噻二唑结构的氨基官能团,然后进行吡唑偶联。整体脱保护,以低收率得到头孢洛扎(关于纯化,见下文):在WO2004/039814的实施例7中也描述了粗品头孢洛扎的纯化以生产硫酸头孢洛扎:在WO2004/039814的替代合成中(制备例48),将7-侧链原位活化为混合酸酐,随后与对甲氧基苄基(PMB)保护的头孢菌素衍生物(GCL)偶联。然后用1,3-双(三甲基硅烷基)脲(BSU)对噻二唑结构进行三甲基硅烷基(TMS)保护,通过其三苯甲基保护形式(见上文)引入吡唑侧链(WO2004/039814的实施例26)。在进行大量纯化步骤后,以低收率得到硫酸头孢洛扎。Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,4849的方案2中也描绘了相同的总反应序列,其从GCL开始,显示更高的收率,但未给出实验详情:因此,WO2004/039814中所有示例性合成方法均依赖于吡唑结构与已携带噻二唑结构的头孢类核心的偶联。对于所有所述的硫酸头孢洛扎制备,得到的收率低且必须进行大量纯化步骤(2×DiaionHP-20柱,制备型RP-HPLC,沉淀,2次过滤),限制了这些方法在工业规模生产中的应用。与WO2004/039814的所有实施例不同,在WO2014/152763中,头孢洛扎被如下组装:首先将吡唑侧链与PMB保护的头孢类核心结构偶联,然后偶联7-侧链。公开了用水杨醛亚胺头孢菌素衍生物作为起始物料的头孢洛扎合成。通过其三苯甲基保护形式引入吡唑侧链。随后将7-侧脸活化为甲磺酸酐,与水杨醛亚胺吡唑中间体偶联。使用三氟乙酸和苯甲醚整体脱保护并纯化,得到头孢洛扎TFA盐,然后改变阴离子,得到硫酸头孢洛扎。对于纯化,WO2014/152763中必须使用RP-HPLC,限制了该方法在工业规模生产中的应用。此外,在WO2014/152763中,最后一个步骤未给出收率。重复WO2014/152763,得到了7-侧链偶联的收率,其比WO2014/152763中给出的收率低得多,整体脱保护步骤的收率(WO2014/152763中未给出该收率)非常低(~15%)(关于重复时得到的收率,参见对比例;其中也描绘了WO2014/152763的合成方案)。因此,需要改进的头孢洛扎制备方法。在这个问题上,主要挑战是中间体和活性药物成分(API)的纯化。优选地,该方法从在物料成本和所需的纯化步骤方面应当是有效率的。本专利技术的专利技术人令人惊讶地发现,在较少的中间体和终产物纯化步骤的方法中能以良好的收率制备头孢洛扎。因此,所述方法能被容易地放大成工业方法。所述方法可通过用7-氨基头孢烷酸(7-ACA)作为起始物料的反应方案实现,所述7-氨基头孢烷酸是硅烷基化的和活化的,例如用(三甲基)碘硅烷(TMJS)硅烷基化和活化的。在与硅烷基化试剂反应后通过碘化物的亲核置换引入吡唑结构。随后,将噻二唑结构与已携带吡唑结构的头孢类核心的氨基官能团偶联。可在一锅法中完成该反应序列(烷基化&酰胺偶联),烷基化后无需分离中间体。对于吡唑结构的氨基官能团,使用正交(orthogonal)保护基策略(即,为R1和/或R2选择能在不影响R3、R4、R7和R10的条件下被选择性除去的氨基保护基,参见下文),R1和R2的选择性裂解产生中间体,其能在除去不溶性杂质后被分离。此外,如果用三苯基甲基保护吡唑结构的氨基官能团(即,如果R1或R2是三苯甲基,参见下文),则三苯基甲基(三苯甲基)保护基的选择性裂解在除去不溶性杂质后产生无定形中间体,其能被重新制成浆液以产生结晶性最终中间体。所述中间体的分离可能是有利的,因为它使得例如杂质以沉淀物的形式被有利地除去,所述沉淀物被滤除。整体脱保护后,获得头孢洛扎,为无定形固体,其可以重结晶以进一步纯化。利用该反应序列,可以在三个或四个步骤中以聚敛方式快速合成头孢洛扎。与以前的合成相比,该新方法效率更高,从合成步骤的数量方面类似或甚至更短,并且利用更便宜的起始物料(7-ACA)。下文以示例的方式给出了本专利技术的合成序列:与WO2014/152763相比,特别是使用了可大批量获得的不同且更便宜的起始物料(7-ACA替代PMB保护的水杨醛亚胺头孢菌素衍生物)。进一步发现,能够以酰氯或硫酯、而不是混合酸酐(甲磺酸酐)的形式引入噻二唑结构。在本专利技术的方法中,噻二唑结构的氨基的保护不是必须的。该生产头孢洛扎的方法能效率更高地进行,具有更低的原料成本、使用更少的溶剂,纯化不必须要求RP-HPLC纯化。通过选择性脱保护策略,用三苯基甲基保护基作为残基R1或R2,且用保护基作为残基R3、R4、R7和R10(当除去三苯基甲基保护基时它们不会被除去),发现能得到可容易地纯化的中间体。在该中间体中,能以被滤除的沉淀物的形式有利地除去杂质。当然,也可能R3、R4、R7和R10中一个或多个也是三苯基甲基。在这种情况下,除去R1和R2时也将除去这些残基,中间体中相应的残基将是氢。此外,在本专利技术的方法中,与WO2014/152763(其使用PMB保护基)相比获得了不同的最终中间体(羧酸官能团未被保护),在不同的最终脱保护条件下,本专利技术中的活性药物成分在脱保护期间沉淀出来。因此,本专利技术涉及制备式I的化合物的方法:其中R6‘是氢或负电荷,且Aθ是阴离子,条件是当R6‘是负电荷时,n是0,当R6‘是氢时,n是1,所述方法包括以下步骤a)制备式II的化合物其中R1、R2、R3和R4独立地是氨基保护基或氢,条件是如果R3是氢,则R4不是氢,或者R1与R2和/或R3与R4通过环状氨基保护基键合在一起,R5是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、或氢,R6是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、氢或负电荷,且A1θ是阴离子,条件是当R6是负电荷时,n是0,当R6是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、或氢时,n是1,包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式I的化合物的方法,

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.08 EP 15184317.41.制备式I的化合物的方法,其中R6‘是氢或负电荷,且Aθ是阴离子,条件是当R6‘是负电荷时,n是0,当R6‘是氢时,n是1,所述方法包括以下步骤:a)制备式II的化合物其中R1、R2、R3和R4独立地是氨基保护基或氢,条件是如果R3是氢,则R4不是氢,或者R1与R2和/或R3与R4通过环状氨基保护基键合在一起,R5是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、或氢,R6是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、氢或负电荷,且A1θ是阴离子,条件是当R6是负电荷时,n是0,当R6是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、或氢时,n是1,包括以下步骤:a-i)使式III的化合物与硅烷基化试剂反应,任选地在催化剂存在下反应,和与三烷基碘硅烷、最优选三甲基碘硅烷反应,a-ii)提供式IV的化合物其中R1-R4如上文所定义,和任选地使式IV的化合物与硅烷基化试剂反应,a-iii)使步骤a-i)和a-ii)的产物反应,a-iv)和任选地使步骤a-iii)的产物脱硅烷基,b)制备式V的化合物其中R1-R4和R6‘如上文所定义,R7是氢或氨基保护基,R10是酯保护基,优选叔丁基、甲基、烷氧基烷基或二苯甲基,最优选叔丁基,且A2θ是阴离子,条件是当R6‘是负电荷时,n是0,当R6‘是氢时,n是1,包括以下步骤:使式II的化合物与式VI的化合物反应其中R7和R10如上文所定义,R8是Cl或SR9,其中R9是C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基或者取代的或未取代的5-12个原子的单环或双环芳基或杂芳基环系,其中每个单环含有0-3个杂原子,每个双环含有0-4个杂原子,所述杂原子选自N、O和S,和c)从式V的化合物中除去任何保护基,生成式I的化合物,d)如果在步骤c)中生成的式I的化合物中,R6‘是负电荷且n是0,则任选地用酸处理步骤c)中生成的式I的化合物,生成其中R6‘是氢且n是1的式I的化合物,e)如果R6‘是氢且n是1,则任选地用不同的阴离子交换步骤d)中生成的式I的化合物或步骤c)中生成的式I的化合物中的阴离子。2.权利要求1的方法,所述方法包括以下步骤:a-ii)使式IV的化合物其中R1-R4如上文所定义,与硅烷基化剂反应。3.权利要求1或2的方法,其中步骤a-iii)在金属催化剂、优选钯催化剂存在下进行。4.权利要求1-3中任意一项的方法,其中R1和R2中至少一个是三苯基甲基、三烷基硅烷基,优选三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或三异丙基硅烷基、或叔丁基二苯基硅烷基,或者R1和R2均是苄基或均是烯丙基,R3和R4中至少一个是叔丁氧基羰基、三苯基甲基、苄基氧基羰基(Cbz)、烯丙基氧基羰基(Aloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)或三嗪烷酮的一部分或三甲基硅烷基,或者R3和R4均是苄基、烯丙基或(对甲氧基苄基),优选地R3和R4中至少一个是叔丁氧基羰基,R5和R6是三甲基硅烷基,R7是氢,R8是Cl或5.权利要求1-3中任意一项的方法,其中步骤a-i)和a-ii)独立地在一种溶剂或者两种或更多种溶剂的组合中进行,所述溶剂选自N-甲基2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-吡啶酮、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯甲烷,其中优选地步骤a-ii)中存在碱,所述碱优选地是1,8-双(N,N-二甲基氨基)-萘、叔胺、三氟乙酸盐或有空间位阻的吡啶。6.权利要求1-5中任意一项的方法,其中在式II的化合物与式VI的化合物在步骤b)中反应之前,不将式II的化合物从步骤a)的反应混合物中分离出来。7.权利要求1-6中任意一项的方法,其中在步骤c)中使用一种或多种酸以便从式V的化合物中除去任何保护基,生成式I的化合物,其中R6‘是氢,n是1...

【专利技术属性】
技术研发人员:M·菲舍尔W·费尔曼R·许茨M·朗纳B·恩德尔
申请(专利权)人:桑多斯股份公司
类型:发明
国别省市:瑞士,CH

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