The present invention relates to a 7 aminocephalosporanic acid (7 ACA) began the highly convergent method of synthesis and purification of Luozha and intermediates.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由7-氨基头孢烷酸(7-ACA)制备头孢洛扎的方法本专利技术涉及由7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanicacid,7-ACA)开始合成和纯化头孢洛扎(ceftolozane)和中间体的高度聚敛性方法。头孢洛扎(FR264205)是一种抗菌剂,属于头孢菌素抗生素家族。它也被称为头孢类抗生素。FDA于2014年批准了头孢洛扎与三唑巴坦组合用于治疗泌尿道和腹腔内感染。在上市产品中含有硫酸头孢洛扎,其如下图所描述:WO2004/039814中公开了两种生产头孢类化合物的方法。在第一个方法中,头孢类核心结构首先与噻二唑结构(7-侧链)反应,随后引入吡唑结构。第二个方法涉及相反的反应序列,其中头孢类核心结构首先与吡唑结构反应,随后引入噻二唑结构。在WO2004/039814的实验部分的所有实施例中,均使用了第一个策略。因此,WO2004/039814的制备例1和2以及实施例1公开了用二苯甲基保护的头孢菌素衍生物作为头孢类核心结构的头孢洛扎合成。将7-侧链活化为酰氯,在Boc保护后与头孢类核心的氨基官能团偶联。头孢洛扎的最终装配、取代的吡唑结构的引入和整体脱保护以低收率完成(~5%,关于纯化,见下文):在WO2004/039814的制备例7和实施例2中,吡唑侧链也与已携带噻二唑结构的头孢类核心偶联。这里使用了三苯甲基保护形式的吡唑侧链,用三甲基硅烷基保护头孢菌素衍生物的噻二唑结构的氨基官能团,然后进行吡唑偶联。整体脱保护,以低收率得到头孢洛扎(关于纯化,见下文):在WO2004/039814的实施例7中也描述了粗品头孢洛扎的纯化以生产硫酸头孢洛扎: ...
【技术保护点】
制备式I的化合物的方法,
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.08 EP 15184317.41.制备式I的化合物的方法,其中R6‘是氢或负电荷,且Aθ是阴离子,条件是当R6‘是负电荷时,n是0,当R6‘是氢时,n是1,所述方法包括以下步骤:a)制备式II的化合物其中R1、R2、R3和R4独立地是氨基保护基或氢,条件是如果R3是氢,则R4不是氢,或者R1与R2和/或R3与R4通过环状氨基保护基键合在一起,R5是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、或氢,R6是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、氢或负电荷,且A1θ是阴离子,条件是当R6是负电荷时,n是0,当R6是三烷基硅烷基、最优选三甲基硅烷基、或氢时,n是1,包括以下步骤:a-i)使式III的化合物与硅烷基化试剂反应,任选地在催化剂存在下反应,和与三烷基碘硅烷、最优选三甲基碘硅烷反应,a-ii)提供式IV的化合物其中R1-R4如上文所定义,和任选地使式IV的化合物与硅烷基化试剂反应,a-iii)使步骤a-i)和a-ii)的产物反应,a-iv)和任选地使步骤a-iii)的产物脱硅烷基,b)制备式V的化合物其中R1-R4和R6‘如上文所定义,R7是氢或氨基保护基,R10是酯保护基,优选叔丁基、甲基、烷氧基烷基或二苯甲基,最优选叔丁基,且A2θ是阴离子,条件是当R6‘是负电荷时,n是0,当R6‘是氢时,n是1,包括以下步骤:使式II的化合物与式VI的化合物反应其中R7和R10如上文所定义,R8是Cl或SR9,其中R9是C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基或者取代的或未取代的5-12个原子的单环或双环芳基或杂芳基环系,其中每个单环含有0-3个杂原子,每个双环含有0-4个杂原子,所述杂原子选自N、O和S,和c)从式V的化合物中除去任何保护基,生成式I的化合物,d)如果在步骤c)中生成的式I的化合物中,R6‘是负电荷且n是0,则任选地用酸处理步骤c)中生成的式I的化合物,生成其中R6‘是氢且n是1的式I的化合物,e)如果R6‘是氢且n是1,则任选地用不同的阴离子交换步骤d)中生成的式I的化合物或步骤c)中生成的式I的化合物中的阴离子。2.权利要求1的方法,所述方法包括以下步骤:a-ii)使式IV的化合物其中R1-R4如上文所定义,与硅烷基化剂反应。3.权利要求1或2的方法,其中步骤a-iii)在金属催化剂、优选钯催化剂存在下进行。4.权利要求1-3中任意一项的方法,其中R1和R2中至少一个是三苯基甲基、三烷基硅烷基,优选三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或三异丙基硅烷基、或叔丁基二苯基硅烷基,或者R1和R2均是苄基或均是烯丙基,R3和R4中至少一个是叔丁氧基羰基、三苯基甲基、苄基氧基羰基(Cbz)、烯丙基氧基羰基(Aloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)或三嗪烷酮的一部分或三甲基硅烷基,或者R3和R4均是苄基、烯丙基或(对甲氧基苄基),优选地R3和R4中至少一个是叔丁氧基羰基,R5和R6是三甲基硅烷基,R7是氢,R8是Cl或5.权利要求1-3中任意一项的方法,其中步骤a-i)和a-ii)独立地在一种溶剂或者两种或更多种溶剂的组合中进行,所述溶剂选自N-甲基2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-吡啶酮、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯甲烷,其中优选地步骤a-ii)中存在碱,所述碱优选地是1,8-双(N,N-二甲基氨基)-萘、叔胺、三氟乙酸盐或有空间位阻的吡啶。6.权利要求1-5中任意一项的方法,其中在式II的化合物与式VI的化合物在步骤b)中反应之前,不将式II的化合物从步骤a)的反应混合物中分离出来。7.权利要求1-6中任意一项的方法,其中在步骤c)中使用一种或多种酸以便从式V的化合物中除去任何保护基,生成式I的化合物,其中R6‘是氢,n是1...
【专利技术属性】
技术研发人员:M·菲舍尔,W·费尔曼,R·许茨,M·朗纳,B·恩德尔,
申请(专利权)人:桑多斯股份公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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