头孢拉定氧化物C 的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种头孢拉定氧化物C的制备方法。采用头孢拉定为原料，次氯酸钠为氧化剂，0‑5℃反应，反应结束后加稀盐酸调节pH至2‑3，过滤除去不溶物、将所得母液减压浓缩，然后溶解在醋酸/水/甲醇的溶液中，以甲醇和水为流动相，经过色谱提纯，制得头孢拉定氧化物C，纯度可到93％‑95％。由于药品一致性评价的要求，须对头孢拉定的有关物质进行质量研究，目前没有关于此氧化物的制备的报道，且国内外均采购不到头孢拉定氧化物C。本发明专利技术具有原料易得，工艺合理、制备的样品可以达到药品一致性评价的要求。

Preparation method of cefradine oxide C

The invention belongs to the field of drug preparation, in particular to a preparation method of cefradine oxide C. Using cephradine as raw material, sodium hypochlorite as oxidant, 0 5 C reaction, after the reaction with dilute hydrochloric acid pH adjusted to 2 3, filtering to remove the insoluble matter, the mother liquor is decompressed and concentrated, then dissolved in acetic acid / water / methanol solution, using methanol and water as mobile phase, the after purification by chromatography, preparation of cefradine oxide C, the purity of 95% to 93%. Due to the requirement of drug consistency evaluation, the quality of the related substances in Cefradine must be studied. There is no report about the preparation of this oxide at present, and C can not be obtained at home and abroad. The invention has the advantages of easy availability of raw materials, reasonable process, and the prepared sample can meet the requirements of drug consistency evaluation.

【技术实现步骤摘要】
头孢拉定氧化物C的制备方法
本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种头孢拉定氧化物C的制备方法。
技术介绍
头孢拉定氧化物C的结构式如下：2016年国家食品药品监督管理局发布了关于仿制药进行一致性评价的要求，要求仿制药在溶出度、生物等效性等方面达到原研药的水平，因此需对药典收录的头孢拉定的有关物质进行研究，目前国内外没有关于头孢拉定氧化物C的合成报道。并且国内外也采购不到此氧化物标准品，不能满足目前药品一致性评价的需要。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种头孢拉定氧化物C的制备方法，制备的头孢拉定氧化物C纯度可到93％-96％，达到头孢拉定有关物质质量研究的要求。本专利技术所述的头孢拉定氧化物C的制备方法，将头孢拉定加入纯化水中，加入次氯酸钠溶液，搅拌反应，并加入液碱使反应物完全溶解，反应结束后加入稀盐酸调节pH，滤除固体残渣，将所得母液浓缩，后处理得到头孢拉定氧化物C。头孢拉定氧化物C的结构式如下：其中：头孢拉定与次氯酸钠溶液的用量比为1g：2-3ml。所用的次氯酸钠溶液的有效氯的浓度不小于10％。反应温度为0-5℃，反应时间为18-24h。稀盐酸的浓度为1-3mol/L，调节pH至2-3。后处理为：将所得母液浓缩后加入甲醇、纯化水和醋酸的混合溶剂中溶解，超声后过滤，以甲醇和水为流动相，通过色谱柱提纯，得到头孢拉定氧化物C。母液浓缩后所得物与溶剂的比值为10:2-4；母液浓缩后所得物以mg计，溶剂以ml计。甲醇、纯化水和醋酸的体积比为(1-2)：1：(1-0.5)，优选为2：1：0.75。色谱柱所用填料为亲水基C-18键合硅胶。色谱柱提纯的条件为梯度洗脱，以甲醇和水为流动相，甲醇的体积含量为4-10％，所收组分为8-19min处的组分。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术提供一种头孢拉定氧化物C的制备方法，制备的头孢拉定氧化物C纯度可到93％-96％，达到头孢拉定有关物质质量研究的要求。(2)本专利技术以纯化水为溶剂，次氯酸钠溶液为氧化剂，原料易得且成本低，避免使用有机溶剂，环保，低温反应，反应时间短，后处理简单，易于工业化生产。(3)本专利技术采用头孢拉定为原料，次氯酸钠为氧化剂，0-5℃反应，反应结束后加稀盐酸调节pH至2-3，过滤除去不溶物、将所得母液减压浓缩得到含有头孢拉定氧化物C的混合物，其中氧化物C的含量为30％-40％，将所得混合物溶解在醋酸/水/甲醇的溶液中，以甲醇和水为流动相，经过色谱提纯，制得头孢拉定氧化物C，纯度可到93％-96％。由于药品一致性评价的要求，须对头孢拉定的有关物质进行质量研究，目前没有关于此氧化物的制备的报道，且国内外均采购不到头孢拉定氧化物C。本专利技术具有原料易得，工艺合理、制备的样品可以达到药品一致性评价的要求。附图说明图1是本专利技术实施例1制备得到的头孢拉定氧化物C的液相图；图2是本专利技术实施例1制备得到的头孢拉定氧化物C的液质图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明。实施例1在250ml反应瓶中，加入头孢拉定5g，纯化水50ml，降温至3℃，加入次氯酸钠溶液10ml，加入30％的液碱2ml，保持此温度反应24h，加入1mol/L的盐酸调节PH至2，滤除固体，母液于60℃下减压浓缩得到固体。称取浓缩所得固体50mg，溶于10ml甲醇、5ml水及7.5ml醋酸中，选取20×250的制备色谱柱，8％(V/V)甲醇洗脱，收集8-19min组分，减压浓缩得到纯度为94％的头孢拉定氧化物C。图1是制备得到的头孢拉定氧化物C的液相图，液相图的分析见表1；图2是制备得到的头孢拉定氧化物C的液质图。表1实施例2在250ml反应瓶中，加入头孢拉定5g，纯化水50ml，降温至5℃，加入次氯酸钠溶液15ml，加入30％的液碱2ml，保持此温度反应20h，加入1mol/L的盐酸调节PH至2.5，滤除固体，母液于60℃下减压浓缩得到固体。称取浓缩所得固体50mg，溶于10ml甲醇、5ml水及7.5ml醋酸中，选取20×250的制备色谱柱，8％(V/V)甲醇洗脱，收集8-19min组分，减压浓缩得到纯度为96％的头孢拉定氧化物C。实施例3在250ml反应瓶中，加入头孢拉定5g，纯化水50ml，降温至10℃，加入次氯酸钠溶液13ml，加入30％的液碱2ml，保持此温度反应18h，加入1mol/L的盐酸调节PH至3，滤除固体，母液于60℃下减压浓缩得到固体。称取浓缩所得固体50mg，溶于10ml甲醇、5ml水及7.5ml醋酸中，选取20×250的制备色谱柱，8％(V/V)甲醇洗脱，收集8-19min组分，减压浓缩得到纯度为95％的头孢拉定氧化物C。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢拉定氧化物C的制备方法，其特征在于：将头孢拉定加入纯化水中，加入次氯酸钠溶液，搅拌反应，并加入液碱使反应物完全溶解，反应结束后加入稀盐酸调节pH，滤除固体残渣，将所得母液浓缩，后处理得到头孢拉定氧化物C；头孢拉定氧化物C的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种头孢拉定氧化物C的制备方法，其特征在于：将头孢拉定加入纯化水中，加入次氯酸钠溶液，搅拌反应，并加入液碱使反应物完全溶解，反应结束后加入稀盐酸调节pH，滤除固体残渣，将所得母液浓缩，后处理得到头孢拉定氧化物C；头孢拉定氧化物C的结构式如下：2.根据权利要求1所述的头孢拉定氧化物C的制备方法，其特征在于：头孢拉定与次氯酸钠溶液的用量比为1g：2-3ml。3.根据权利要求1所述的头孢拉定氧化物C的制备方法，其特征在于：所用的次氯酸钠溶液的有效氯的浓度不小于10％。4.根据权利要求1所述的头孢拉定氧化物C的制备方法，其特征在于：反应温度为0-5℃，反应时间为18-24h。5.根据权利要求1所述的头孢拉定氧化物C的制备方法，其特征在于：稀盐酸的浓度为1-3mol/L，调节pH至2-3。6.根据权利要求1-5任一所述的头...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺新恒，郑忠辉，张硕，蒋涛，徐豪杰，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37