一种头孢呋辛酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯中，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温反应；(2)反应完毕后加入纯化水，水解；(3)水解完毕后加入液态酯，盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；(4)有机层浓缩液加入纯化水，析晶，过滤得到头孢呋辛酸：所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。本发明专利技术所述的头孢呋辛酸合成方法绿色环保、成本低、收率高、质量好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，涉及一种头孢类抗生素中间体的制备方法，具体涉及一种头孢呋辛酸的制备方法。
技术介绍
头孢呋辛酸(Cefuroximeacid，结构式1)，化学名为(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢呋辛酸是合成第二代头孢抗生素头孢呋辛酯、头孢呋辛钠的关键中间体。头孢呋辛对葡糖球菌和革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶相当稳定，具有广谱的抗菌作用，临床上主要应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。头孢呋辛钠可供注射用，成酯制成的头孢呋辛酯可供口服，其抗菌特点和可供选择的用药途径，使得头孢呋辛在临床上广泛使用，是第二代头孢抗生素的领军品种。目前多数厂家制备头孢呋辛酸均采用相同的合成路线：即去氨甲酰头孢呋辛(化学名为：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，简称“DCCF”)和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯(CSI)在有机溶剂中进行加层反应得到氯磺酰化头孢呋辛酸，水解后得到头孢呋辛酸。由于DCCF是合成头孢呋辛酸的关键中间体，其质量与成本很大程度上决定了头孢呋辛酸的质量与成本，而现有技术中合成DCCF的方法有酸酐法和酰氯法2种，但是酸酐法操作条件比酰氯法要求苛刻，并且收率较低，很少采用；酰氯法收率高、操作条件要求低、经济效益好，为目前大多数生产厂家采用。但制备酰氯的五氯化磷存在以下弊端：腐蚀生产设备，毒性高，污染大；需固体投料，极易吸潮发烟，操作环境非常恶劣；健康危害较大：其蒸气与烟尘可引起眼结膜刺激症状，刺激咽喉引起灼痛、失音或吞咽困难，并可引起支气管炎、肺炎与肺水肿。任会学等(新型磷酰活性酯法合成头孢呋辛酸的研究[J].山东大学学报，2011，46(3)：9-12)报道了一种活性酯法制备DCCF的方法，活性酯法是一种在实验室中经常使用的方法，由于其反应复杂、操作繁琐，在实际生产中很少被使用。对于从DCCF反应生成头孢呋辛酸的步骤，专利CN101613359B采用了DCCF与氯磺酰异氰酸酯(CSI)在四氢呋喃溶媒中进行加层反应，水解，加入四氢呋喃与乙酸乙酯混合溶媒萃取，浓缩后加入二氯甲烷析晶得到产品。专利CN102134252B采用了DCCF与氯磺酰异氰酸酯(CSI)在四氢呋喃溶媒中进行加层反应，水解后，加入二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃三元复合萃取剂萃取，有机相直接浓缩析晶得到目标产物。张艺(头孢呋辛的合成研究[硕士学位论文]，山东：山东大学2013)采用了DCCF与氯磺酰异氰酸酯(CSI)在乙腈溶媒中进行加层反应，水解后，用乙酸乙酯萃取，析晶得到头孢呋辛酸。从DCCF反应生成头孢呋辛酸的步骤，现有技术的专利工艺所报道的合成路线基本类似，主要有以下两个缺点：1、所用的溶剂如：四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈毒性较大；2、使用了二元、甚至四元的混合溶媒体系，并且混合溶媒体系互溶，回收分离需要较高的技术，回收成本高；3、反应条件苛刻，需要维持-40℃的条件，不仅对设备损伤大，而且耗能高。为此急待我们研究开发对环境友好的，成本较低的体系来合成头孢呋辛酸。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的、绿色的、低成本合成头孢呋辛酸的方法。一种头孢呋辛酸的制备方法，其包括以下步骤：(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯中，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温反应；(2)反应完毕后加入纯化水，水解；(3)水解完毕后加入液态酯，盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；(4)有机层浓缩液加入纯化水，析晶，过滤得到头孢呋辛酸。所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。所述步骤(1)去氨甲酰头孢呋辛与液态酯的投料比为1∶8～1∶9(w/v)。所述步骤(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯后，降温至-30～-50℃，优选为-35～-40℃。所述步骤(1)控温反应的温度为-30～-20℃，优选为-25～-20℃。所述步骤(2)水解温度为10～30℃，优选为20～25℃。所述步骤(3)为水解完毕后先用碳酸氢钠先调节pH至4.0-5.0，加入液态酯，再用盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层浓缩，得有机层浓缩液。所述步骤(4)为有机层浓缩液加入纯化水，降温析晶，过滤得到头孢呋辛酸。所述步骤(4)为有机层浓缩液加入纯化水，降温至5～10℃析晶，过滤得到头孢呋辛酸。所述头孢呋辛酸的制备方法还包括去氨甲酰头孢呋辛的制备，所述去氨甲酰头孢呋辛的制备方法为：(a)将三光气溶于二氯甲烷中，再加入N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、呋喃铵盐(SMIA)，控温反应；(b)反应完毕后加入纯化水，搅拌静置分层，有机层低温保存备用；(c)将3-去乙酰基头孢烷酸(D-7-ACA)加入纯化水中，滴加NaOH溶液调节PH至7.5～8.5，获得3-去乙酰基头孢烷酸溶液；(d)将步骤b获得的有机层滴入步骤c获得的3-去乙酰基头孢烷酸溶液中，滴加NaOH溶液调节PH至6.0～7.0，静置分层，水层用HCl溶液调节PH至2.0，析晶，过滤得到去氨甲酰头孢呋辛。所述步骤a的三光气、N，N-二甲基乙酰胺和呋喃铵盐的添加比例(0.3～1.0)∶(1.2～3.5)∶1(w∶v∶w)，优选为0.6∶2.0∶1(w∶v∶w)。优选的，一种头孢呋辛酸的制备方法，其包括以下步骤：(a)将三光气溶于二氯化碳中，再加入N，N-二甲基乙酰胺、呋喃铵盐，控温反应；(b)反应完毕后加入纯化水，搅拌静置分层，有机层低温保存备用；(c)将3-去乙酰基头孢烷酸加入纯化水中，滴加NaOH溶液调节PH至7.5～8.5，获得3-去乙酰基头孢烷酸溶液；(d)将步骤b获得的有机层滴入步骤c获得的3-去乙酰基头孢烷酸溶液中，滴加NaOH溶液调节PH至6.0～7.0，静置分层，水层用HCl溶液调节PH至2.0，析晶，过滤得到去氨甲酰头孢呋辛。(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯，降温至-40～-50℃，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温至-20～-30℃反应；(2)反应完毕后加入纯化水，升高温度至10～30℃，水解；(3)水解完毕后先用碳酸氢钠先调节pH，加入液态酯，再用盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；(4)有机层浓缩液加入纯化水，降温析晶，过滤得到头孢呋辛酸。所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。本专利技术所述的头孢呋辛酸合成方法绿色环保、成本低，首先合成DCCF的过程中，以三光气合成7位侧链呋喃酰氯，彻底取代了毒性大，操作环境恶劣、后处理困难的五氯化磷的使用；其次，从DCCF反应生成头孢呋辛的整个过程中，采用了液态酯这样单一的绿色溶媒体系，并且得到了高收率和高质量的头孢呋辛酸。用于实现本专利技术上述目的的技术方案如下：具体实施方式实施例1去氨甲酰头孢呋辛(DCCF)的制备实验(1)：本专利技术所述方法制备去氨甲酰头孢呋辛(DCCF)(a)将三光气(24.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯中，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温反应；(2)反应完毕后加入纯化水，水解；(3)水解完毕后加入液态酯，盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；(4)有机层浓缩液加入纯化水，析晶，过滤得到头孢呋辛酸；所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。

【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯中，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温反应；(2)反应完毕后加入纯化水，水解；(3)水解完毕后加入液态酯，盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；(4)有机层浓缩液加入纯化水，析晶，过滤得到头孢呋辛酸；所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。2.如权利要求1所述的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于所述步骤(1)去氨甲酰头孢呋辛与液态酯的投料比为1∶8～1∶9(w/v)。3.如权利要求1或2所述的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于所述步骤(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯后，降温至-30～-50℃。4.如权利要求3所述的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于所述步骤(1)控温反应的温度为-30～-20℃。5.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，肖鸿，邱琪，李罗浩，邝毅斌，戴奇志，
申请(专利权)人：珠海保税区丽珠合成制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44