本发明专利技术公开一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，属于医药技术领域，包括以下步骤：将二氯甲烷与醇混合，降温，再依次加入抗氧剂、7‑ACT和AE‑活性酯溶解，得到混合液；于1h内向混合液中滴加三乙胺进行反应；反应结束后萃取，水相经减压抽滤后，加入成盐剂反应成盐；成盐反应液加脱色后，无菌过滤，滤液加溶析剂结晶，经后处理即得头孢曲松钠无菌粉。本制备方法，操作简单，反应条件温和易控制，一步制得头孢曲松钠无菌粉，省略精制过程，缩短生产周期，大大降低成本，质量收率达到165%以上、产品纯度可达到99.5%以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品。
技术介绍
头孢曲松钠（Ceftriaxone sodium），化学名称为｛6R［6α,7β(2)］｝-3-｛［1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧化-1，2，4-三嗪-3-基）硫代］甲基｝-7-｛［（2-氨基-4-噻肟基）（甲基亚氨基）乙酰基］氨基｝-β-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，是目前临床上应用广泛的第三代头孢菌素，头孢曲松钠与其他头孢菌素比有以下显著优点：1）杀菌作用主要抑制细菌的细胞壁合成，人体细胞无细胞壁故不太受影响，因此相对毒性较低；2）半衰期长，一次给药24h 均能发挥抗菌作用；3）抗菌谱广，对β-内酰氨酶稳定；4）在体内大部分以原形从胆汁和尿液中排出，对胆道、泌尿感染效果显著；5）可通过血脑屏障，用于治疗脑膜炎。目前头孢曲松钠合成方法较多，主要有酰氯法、酸酐法、活性酯法和Vilsmeir 法等。在生产中大多采用活性酯法，该方法与其他方法相比更安全、简单易操作、成本低。且生产上大多以二氯甲烷作溶媒，乙酸钠为成盐剂，用丙酮结晶，但此条件下生产的头孢曲松钠产品晶形较差，不利于洗涤分离，且质量较差，还需要进一步精制。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，同时提供由该方法制得的产品是本专利技术的又一专利技术目的。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：（a）先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0～5℃，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯溶解，得到混合液；所述混合液中7-ACT、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为1kg:1.05～1.10 kg:10～12L:1.0～1.2 L:0.04～0.05 kg；（b）于1h内向混合液中滴加三乙胺反应；所述三乙胺的滴加量与原料7-ACT的重量比为0.6～0.7:1；反应体系的温度为0～5℃，反应体系的pH值为8.0～8.5；（c）反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系温度10～15℃下加入成盐剂反应成盐；所述原料7-ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2～4.5: 0.8～0.85；（d）成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系15～20℃下加入溶析剂结晶，经后处理即得头孢曲松钠无菌粉。在步骤（d）中后处理是指结晶完后进行过滤，洗涤，甩干操作，加入溶析剂结晶过程中控制其结晶粒度在20～60μm之间，原因在于：若粒度小于20μm，颗粒太小，在后续甩料、干燥过程中易造成产品漏料，不易甩干；若粒度大于60μm，颗粒太大，这样颗粒间易包裹母液，造成杂质偏高，影响产品最终质量，因此晶型粒度控制在20～60μm之间为最好，不仅利于甩料和干燥效果，也大大缩短甩料和干燥的时间。步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%～95%；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物。步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。步骤（c）中，所述亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为0.1%。步骤（c）中，所述成盐剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或者两种以上的混合物。步骤（c）中，所述成盐剂为醋酸钠和异辛酸钠的混合物，二者的质量比为2：1。步骤（d）中，所述溶析剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者两种以上的混合物。步骤（d）中，所述溶析剂为结晶乙醇和丙酮，结晶乙醇、丙酮与原料7-ACT的用量比为0.5L：10～12L：1kg。由所述的头孢曲松钠的制备方法得到的头孢曲松钠无菌粉产品。本专利技术制备头孢曲松钠无菌粉的过程中的化学反应方程式如下：与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：1）本专利技术的这种酯酰化方法，可避免反应过程中内酰胺环开环，7-ACT的转化率达到99%以上；2）本专利技术在反应结束后，用亚硫酸氢钠水溶液萃取去除有机相，可避免头孢曲松的降解，水相减压抽滤去除二氯甲烷，又加入少量乙醇除质，有效去除大部分杂质及副产物，方法简单、易操作；3）采用本专利技术的制备方法可一步制得头孢曲松钠无菌粉，省略精制过程，大大缩短生产周期，降低成本，同时操作简单，反应条件温和易控制；4）采用本专利技术制备的头孢曲松钠，为白色结晶体，晶型粒度控制在20～60μm之间，粒度较大且粒度分布均匀，利于甩料和干燥，质量收率达到165%以上、产品纯度可达到99.5%以上，同时提高了产品药物的有效性，提高了产品的质量。附图说明图1是实施例1得到的头孢曲松钠无菌粉的核磁图谱；图2是实施例1得到的头孢曲松钠无菌粉的ESI-HRMS质谱图。具体实施方式下面实施例只为进一步说明本专利技术，不以任何形式限制本专利技术。实施例1一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：（a）在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH为8.0～8.5，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；（c）反应结束后，加4.5kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤后，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165%，经HPLC检测，产品纯度为99.6%。实施例2一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：（a）在洁净的玻璃釜中，先将10 L二氯甲烷、1.2 L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5℃，再依次加入0.04 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；（c）反应结束后，加4.2kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.7kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为166%，经HPLC检测，产品纯度为99.5%。实施例3一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：（a）在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.2 L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.05 kg AE-活性酯本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0～5℃，再依次加入抗氧剂、7‑ACT和AE‑活性酯溶解，得到混合液；所述混合液中7‑ACT、AE‑活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为1kg:1.05～1.10 kg:10～12L:1.0～1.2 L:0.04～0.05 kg；（b）于1h内向混合液中滴加三乙胺反应；所述三乙胺的滴加量与原料7‑ACT的重量比为0.6～0.7:1；反应体系的温度为0～5℃，反应体系的pH值为8.0～8.5；（c）反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系10～15℃下加入成盐剂反应成盐；所述原料7‑ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2～4.5: 0.8～0.85；（d）成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系温度15～20℃下加入溶析剂结晶，经后处理得头孢曲松钠无菌粉。
【技术特征摘要】
1.一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0～5℃，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯溶解，得到混合液；所述混合液中7-ACT、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为1kg:1.05～1.10 kg:10～12L:1.0～1.2 L:0.04～0.05 kg；（b）于1h内向混合液中滴加三乙胺反应；所述三乙胺的滴加量与原料7-ACT的重量比为0.6～0.7:1；反应体系的温度为0～5℃，反应体系的pH值为8.0～8.5；（c）反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系10～15℃下加入成盐剂反应成盐；所述原料7-ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2～4.5: 0.8～0.85；（d）成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系温度15～20℃下加入溶析剂结晶，经后处理得头孢曲松钠无菌粉。2.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%～95%；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙津鸽，李红德，李文杰，李志军，高德瀛，刘红坤，白金钟，
申请(专利权)人：河南康达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41
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