本发明专利技术涉及一种基于羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)的药物递送系统，用于以持续和受控方式递送药物到患者。
Hydroxypropyl methylene cellulose graft chitosan and its application for continuous drug delivery
The present invention relates to a drug delivery system based on hydroxypropyl methyl cellulose graft chitosan (HC), which is used to deliver drugs to patients in a continuous and controlled manner.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖及其用于持续药物递送的方法相关专利申请的交叉引用本申请要求在2015年4月27日提交的美国临时申请系列号62/153,063的优先权，其全部内容通过引用结合于此。1.引言本文公开一种新型聚合物羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)，其用于将药物持续和受控释放递送到受试者的系统中。在某些实施方案中，药物是化学品、小分子或生物制剂。本文还公开由具有改善的水溶解度的壳聚糖制备HC的方法。2.背景常规药物施用方法需要在确保药物活性、稳定性和生物利用度的制剂中定期投配治疗剂。这些方法包括使用药膏或软膏局部施用以用于皮肤应用，通过注射进行胃肠外施用，以及通过摄取口服施用(例如片剂，丸剂和液体)。这些方法通过各种因素(特别是生理障碍和血液清除)降低药物生物利用度，因为药物施用通常导致药物浓度的急剧的最初增加，接着随着药物被清除和/或代谢，浓度稳定下降。需要定期投配以达到并维持药物浓度在适当的功效范围内。这种重复施用的后果是随时间振荡的药物浓度曲线。对于在血流或胃肠道中不稳定，在高剂量下有毒性或具有狭窄的治疗窗口的药物，药物释放的这种振荡和最初爆发是特别不希望的。为了解决这些困难，过去几十年来一直致力于开发备选药物载体以实现更持久的药物作用。由于功能化的容易性，低成本和大规模生产的可能性，聚合物是开发药物递送系统的有希望候选物。在这种方法中，药物分散在聚合物基质内，聚合物基质是可润湿的(即能够吸水)，并用来控制释放药物的速率。与常规的药物施用方法相比，聚合物递送载体提供几个优点，例如通过植入、局部施加或通过摄取定位到期望的靶位点。这增加了药物效力并降低了全身毒性。聚合物递送载体也以受控速率释放药物，由此将血浆药物浓度维持在适当的治疗窗口内并减少有害的副作用。最后，患者依从性得到改善，因为消除了定期施用伴随的不适。在针对聚合物递送研究的不同聚合物中，壳聚糖(CS)是一种由于其生物相容性、生物降解性、非致敏性和无毒性而受到相当大关注的聚合物。壳聚糖通过用氢氧化钠处理甲壳动物壳经由几丁质的脱乙酰化反应而形成。对于医疗用途，CS可用于帮助递送药物通过皮肤。然而，由于CS在大多数溶剂中不溶，CS的当前药物递送应用受到高度限制。CS一般可溶于pH较低的稀有机酸，如乙酸，甲酸，琥珀酸，乳酸和苹果酸。这使得任何CS药物递送方法高pH敏感性，并进一步限制了CS应用到pH不敏感的药物。此外，当前基于CS的药物载体具有有限的药物装载能力和药物释放可持续性。由于基于CS的药物递送系统具有生物相容性、生物降解性、非致敏性和无毒性的益处，但受溶解度和药物递送能力的限制，因此，本领域需要基于CS的药物递送系统和不需要用于溶解的酸性介质的方法。还需要基于CS的药物递送系统和方法，其能够高效装载pH敏感性药物，增加药物装载能力和药物释放可持续性。3.概述本公开的目的是提供在壳聚糖(CS)和阴离子聚合物之间形成的聚电解质复合物。特别地，当与聚电解质复合时，基于CS的共聚物获得比未改性的CS更有效的药物包封和更持续的药物释放。本公开的目的是在用于药物递送的pH稳定的环境中提供水溶性、生物相容和无毒的共聚物。本文提供一种基于CS的聚合物，有效用于药物包封和持续药物释放。在一个或多个实施方案中，基于CS的聚合物包含羟丙甲纤维素接枝的CS(HC)。在某些实施方案中，通过经由偶联剂介导的方法使CS与羟丙甲纤维素共聚来合成HC。在一个或多个实施方案中，基于CS的聚合物与聚电解质复合。在一个实施方案中，聚电解质是羧甲基纤维素(CMC)。在某些实施方案中，基于CS的聚合物与第二聚合物配制以制备水凝胶。在一些实施方案中，与未改性的CS相比，基于CS的聚合物具有改善的药物包封效率和药物释放可持续性。本文进一步提供用于受控和持续递送治疗量的一种或多种药物到受试者的药物递送系统和方法。在某些实施方案中，药物递送系统包含含有分散在其中的一种或多种药物的基质。在某些实施方案中，所述系统和方法包括由可润湿聚合物和多个均匀分散在聚合物内的药物颗粒形成的基质。在某些实施方案中，所述系统和方法包括使CS与羟丙甲纤维素共聚的偶联剂介导的方法。在其他实施方案中，药物递送系统和方法包括化学品，例如氯化四环素(TH)，亚甲基蓝(MB)，糠酸莫米他松(MF)和甲硝哒唑(MT)。在其他实施方案中，药物递送系统和方法包括任何其他合适的化学品。在某些实施方案中，药物递送系统和方法经由植入、局部递送或摄取递送含药物聚合物。在具体的实施方案中，药物经由伤口敷料、凝胶、泡沫、贴剂、膜、绷带、片剂、丸剂或糊剂递送。在某些实施方案中，药物是局部递送的(deliveredlocally)。在某些实施方案中，药物是局部递送的(deliveredtopically)。在某些实施方案中，药物是全身递送的。本文还提供通过衍生常规CS以改善水溶解度来制备HC的方法。在一些实施方案中，所述方法包括用于将药物递送到患者的受控且持续的药物递送系统。所述系统包括递送基本上均匀的颗粒。在某些实施方案中，基本上均匀的颗粒分散在可润湿聚合物基质中。还公开制备包含HC的聚合物基质的方法。本文提供用于受控且持续递送药物到患者的药物递送系统，其包含：含有羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)或HC聚电解质复合物的基质；和分散在基质中的药物。在一个实施方案中，本文提供CS，其经由偶联剂介导的方法与羟丙甲纤维素共聚以形成水溶性无毒的CS衍生物，即羟丙甲纤维素接枝的CS(HC)，随后与羧甲基纤维素(CMC)复合以产生两性聚电解质水凝胶。当与常规CS比较时，HC在宽pH范围内是高度水溶性的，且具有基本上更高的pH缓冲能力以提供用于递送药物的pH稳定的环境。此外，HC的聚电解质复合物表现出在所有试验药物中药物包封效率超过90%，是可通过常规CS的聚电解质复合物获得的效率的1-2倍，其中持续药物释放的持续时间是2-3倍长。本文提供用于将药物递送到患者的方法，其包括施用本文公开的药物递送系统的步骤。本文提供制备药物递送系统的方法，其包括以下步骤：使壳聚糖与羟丙甲纤维素反应以形成包含羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)的基质；和将药物分散在基质中。在某些实施方案中，所述方法进一步包括在将药物分散在基质中之前使HC与聚电解质反应以形成HC聚电解质复合物。还公开包含羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)的用于药物递送的聚合物，其中所述HC通过使羟丙甲纤维素与壳聚糖反应而形成。还公开一种用于药物递送的聚合物，其包含通过使HC与聚电解质反应形成的HC聚电解质复合物。本文还描述了包含本文公开的HC的组合物。在某些实施方案中，所述组合物是药物组合物，包括溶液，悬浮液，凝胶，流体凝胶，乳液，乳液凝胶，洗剂，软膏，成膜溶液，乳膏和喷雾剂。特别地，所述组合物用于治疗或预防受试者中的疾病。在具体的实施方案中，受试者是哺乳动物。在具体的实施方案中，受试者是人。在一个实施方案中，本文提供治疗疾病的方法，包括向受试者施用包含治疗有效量的包含药物的HC的药物组合物。本文还提供一种医疗设备，包括包含如所呈现的递送系统的涂层。在某些实施方案中，医疗设备是植入物。在一个实施方案中，医疗设备是支架。在某些实施方案中，医疗设备是膜。在某些实施方案中，膜在施用后随时间吸收。本文提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于受控和持续递送有效量的药物到受试者的药物递送系统，包括：基质，包含：(i)羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)；或(ii)HC聚电解质复合物；和分散在所述基质中的一种或多种药物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.27 US 62/1530631.一种用于受控和持续递送有效量的药物到受试者的药物递送系统，包括：基质，包含：(i)羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(HC)；或(ii)HC聚电解质复合物；和分散在所述基质中的一种或多种药物。2.根据权利要求1的药物递送系统，其中所述药物是：氯化四环素(TH)、亚甲基蓝(MB)、糠酸莫米他松(MF)、甲硝哒唑(MT)或其组合。3.根据权利要求1的药物递送系统，其中所述药物经由局部药物递送来递送。4.根据权利要求1的药物递送系统，其为医疗设备、伤口敷料、凝胶、贴剂、膜、绷带、片剂、丸剂或糊剂。5.根据权利要求4的药物递送系统，其为膜。6.一种用于将药物递送到受试者的方法，包括将根据权利要求1的药物递送系统施用到所述受试者的步骤。7.权利要求6的方法，其中所述药物经由植入、局部递送或摄取所述药物递送系统递送。8.权利要求6的方法，其中所述药物递送系统是伤口敷料、凝胶、贴剂、膜、绷带、片剂、丸剂或糊剂。9.权利要求8的方法，其中所述药物递送系统是膜。10.权利要求6的方法，其中所述药物经由局部药物递送来递送。11.制备药物递送系统的方法，包括以下步骤：使壳聚糖与羟丙甲纤维素反应以形成包含羟丙甲纤维素接枝的壳聚糖(...
【专利技术属性】
技术研发人员：黎永富，岑浩璋，
申请(专利权)人：香港大学，
类型：发明
国别省市：中国香港,81
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