一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途技术

一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途。该缓释剂在模拟的常规胃肠道环境中以及模拟的饮酒和进食油腻的胃肠道环境中均具有较好的累积释放度，释药平稳，能够提高患者服药的依从性。

A kind of antiepileptic sustained-release preparation and its preparation methods and uses

A kind of anti epileptic sustained release preparation and its preparation method and use. The sustained-release agent has good cumulative release in the simulated routine gastrointestinal tract, as well as simulated drinking and eating greasy gastrointestinal tract environment, and the drug release is smooth, which can improve the compliance of patients taking medicine.

【技术实现步骤摘要】
一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途
本专利技术涉及一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途。
技术介绍
丙戊酸及其可药用盐被机体吸收后均以丙戊酸的形式发挥作用，拥有广泛的抗痫谱作用，属于一线抗癫痫药物。大量临床试验结果显示，在所有抗癫痫药物中，丙戊酸是抗癫痫活性范围最广的。丙戊酸及其可药用盐可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作和婴儿痉挛等。在治疗症状难控制的复杂类型癫痫发作患者方面，丙戊酸有十分突出的优势。如今丙戊酸及其可药用盐的治疗领域还在进一步扩大，除了抗癫痫外，经FDA通过的适应症还包括双相性情感障碍和偏头痛。丙戊酸及其可药用盐尽管可有效治疗癫痫，但丙戊酸及其可药用盐的有效血药浓度通常在40-100μg/mL范围内，而丙戊酸具有较短的生物半衰期，因此，使用该药物治疗时通常需要一日多次给药以维持足够的血药浓度，容易造成患者服药的依从性下降，从而影响治疗的效果。专利(CN105012264)公开一种含有亲水性缓释材料的丙戊酸钠缓释剂片剂，该片剂在模拟的胃肠道环境中的累积释放度达到90％以上，且缓释时间为24小时，可以满足一天给药一次，提高患者服药的依从性。但患者在服用该药物期间，不能饮酒，只能吃清淡的食物，否则会影响药物的疗效，给患者的依从性、生活、治疗效果带来不便。因此急需研发一种能够防止患者生活中的不利因素对药物疗效产生影响的新型丙戊酸缓释剂药物。现有公开的丙戊酸类制剂的制粒技术主要采用湿法制粒技术和熔融制粒技术。专利(CN104146976)公开一种丙戊酸类药物缓释片的的制备方法，该制备工艺采用了湿法制粒技术。由于该方法中使用了乙醇等有机溶剂作为制粒液，在制备工艺中需有防爆措施，并且所得颗粒需要干燥；导致其工艺复杂、苛刻、环境条件要求严格。另外，由于丙戊酸及丙戊酸钠强吸湿性的性质，其药物组合物在采用湿法制粒时很难形成颗粒，颗粒形成率相当低。专利(CN1232391)报道了一种丙戊酸类药物微丸的制备。该制备工艺采用了熔融制粒技术来制备微丸，其制备方法为先将选自低熔点的辅料甘油酯、氢化油、蜡加热熔融，再加入活性成分丙戊酸和丙戊酸钠，然后以熔融制粒技术来制备微丸。若辅料为高熔点或难熔性材料时，就不宜采用此熔融制粒技术。为此，急需开发一种新的丙戊酸钠缓释剂的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种丙戊酸及其可药用盐的缓释剂及其制备方法和用途，该缓释剂在模拟的常规胃肠道环境中以及模拟的饮酒和进食油腻的胃肠道环境中均具有较好的累积释放度，且均能够平稳释药，提高患者服药的依从性。并且采用本专利技术的制备方法得到的丙戊酸及其可药用盐缓释剂颗粒成型率高，药物含量均匀度好。由此，本专利技术第一方面，提供一种丙戊酸及其可药用盐缓释剂，其中，该缓释剂包括丙戊酸、丙戊酸可药用盐、亲水性缓释材料和疏水性缓释材料。优选地，该缓释剂包含15.7-25.7重量份的丙戊酸、41.4-51.4重量份的丙戊酸可药用盐、0.7-19.5重量份的疏水性缓释材料和21.7-32.7重量份的亲水性缓释材料。进一步优选地，所述疏水性缓释材料和丙戊酸的重量比为1:1.4至1:25.7，更优选为1:3.3至1:5.3。优选地，所述疏水性缓释材料为选自乙基纤维素、聚乙烯、单硬脂酸甘油酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯中的至少一种，优选选自乙基纤维素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和单硬脂酸甘油酯中的至少一种，更优选为乙基纤维素；进一步优选地，所述乙基纤维素的粘度范围为16-40mPa·s。优选地，所述亲水性缓释材料为选自天然植物胶或动物胶、纤维素类材料、非纤维素多糖、聚维酮、乙烯聚合物和丙烯酸树脂中的至少一种，优选选自纤维素类材料和聚维酮中的至少一种；进一步优选地，所述纤维素类材料为选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲纤维素钠和羧甲纤维素钠中的至少一种，更优选为选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠中的至少一种，最更优选为羟丙甲纤维素；进一步优选地，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为4000-15000mPa·s。优选地，所述丙戊酸可药用盐为选自丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酸钙或丙戊酸半钠中的至少一种；更优选为丙戊酸钠。优选地，所述丙戊酸及其可药用盐缓释剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂；优选为包衣颗粒剂、包衣片剂；优选地所述缓释剂为包衣片剂。本专利技术将所述丙戊酸及其可药用盐缓释剂选为缓释片剂时，该缓释片剂还可包括其他辅料，优选地，所述其他辅料选自助流剂、润滑剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、润湿剂、着色剂、矫味剂、抗黏剂、增溶剂、助熔剂、抗氧剂和遮光剂中的一种或多种；更优选为助流剂和/或润滑剂；优选地，所述助流剂为二氧化硅；优选地，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类和月桂醇硫酸钠中的一种或多种；更优选为硬脂酸镁和/或二氧化硅。本专利技术第二方面，提供一种制备上述丙戊酸及其可药用盐缓释剂的方法，该方法包括如下步骤：a)将所述疏水性缓释材料溶解于丙戊酸中，得到液体混合物；b)将所述亲水性缓释材料与丙戊酸可药用盐混合，得到固体混合物；c)将步骤a)所得液体混合物与步骤b)所得的固体混合物混合，制软才、制粒。优选地，所述丙戊酸及其可药用盐缓释剂的制备方法包括以下步骤：a)将所述疏水性缓释材料溶解于丙戊酸中，通过加热、匀质或超声，得到液体混合物；b)将所述丙戊酸可药用盐、亲水性缓释材料混合，得固体混合物；c)将步骤a)所得液体混合物与步骤b)所得的固体混合物混合，制软才、制粒。本专利技术将由上述制备方法得到的缓释剂制成缓释片剂时，还包括向所得颗粒中加入其他辅料，优选地，所述其他辅料选自助流剂、润滑剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、润湿剂、着色剂、矫味剂、抗黏剂、增溶剂、助熔剂、抗氧剂和遮光剂中的一种或多种；更优选为助流剂和/或润滑剂；优选地向所得颗粒中加入1.0-2.1重量份的助流剂和/或0.8-1.2重量份的润滑剂。本专利技术对所述助流剂和润滑剂的选择并没有特别的限定，优选地，所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸钠，更优选为选自硬脂酸镁或二氧化硅。本专利技术第三方面，提供上述丙戊酸及其可药用盐缓释剂在制备治疗或预防癫痫、双相性情感障碍和偏头痛药物中的应用；优选地，所述癫痫为小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作或婴儿痉挛性癫痫。本专利技术人经过深入的研究发现，在丙戊酸及其可药用盐缓释剂中同时使用亲水性缓释材料和疏水性缓释材料，特别是同时使用羟丙甲纤维素和乙基纤维素，不仅能使该缓释剂在模拟的常规胃肠道环境中具有较高的累积释放度，而且在模拟的饮酒和进食油腻的胃肠道环境中同样具有较高的累积释放度。另一方面，本专利技术的缓释剂在上述不同胃肠道环境中均能够实现药物的平稳释药，满足一天给药一次，提高患者服药的依从性。另一方面，采用本专利技术的制备方法得到的丙戊酸及其可药用盐缓释剂颗粒成型率高，药物含量均匀度好；本专利技术的制备方法特别适用于同时含有亲水性缓释材料与疏水性缓释材料的丙戊酸及其可药用盐的缓释剂的制备。本专利技术的其他特征和优点可由随后的具体实施方式看出。附图说明图1是实施例1-7的缓释片剂在pH＝6.8磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丙戊酸及其可药用盐的缓释剂，其特征在于，该缓释剂包括丙戊酸、丙戊酸可药用盐、亲水性缓释材料和疏水性缓释材料。

【技术特征摘要】
2016.09.13 CN 20161081898581.一种丙戊酸及其可药用盐的缓释剂，其特征在于，该缓释剂包括丙戊酸、丙戊酸可药用盐、亲水性缓释材料和疏水性缓释材料。2.根据权利要求1所述的缓释剂，其中，该缓释剂包含15.7-25.7重量份的丙戊酸、41.4-51.4重量份的丙戊酸可药用盐、0.7-19.5重量份的疏水性缓释材料和21.7-32.7重量份的亲水性缓释材料。3.根据权利要求1或2所述的缓释剂，其中，所述疏水性缓释材料与丙戊酸的重量比为1:1.4至1:25.7，优选1:3.3至1:5.3。4.根据权利要求1-3中任一项所述的缓释剂，其中，所述疏水性缓释材料为选自乙基纤维素、聚乙烯、单硬脂酸甘油酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯中的至少一种，优选选自乙基纤维素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和单硬脂酸甘油酯中的至少一种，更优选为乙基纤维素；优选地，所述乙基纤维素的粘度范围为16-40mPa·s。5.根据权利要求1-4中任一项所述的缓释剂，其中，所述亲水性缓释材料为选自天然植物胶或动物胶、纤维素类材料、非纤维素多糖、聚维酮、乙烯聚合物和丙烯酸树脂中的至少一种，优选选自聚维酮和纤维素材料中的至少一种；优选地，所述纤维素类材料为选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲纤维素钠和羧甲纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永红，李晓莉，陈刚，廖丽萍，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51