本发明专利技术涉及利用抑制剂治疗和／或预防由于受体酪氨酸激酶活性增高而导致的疾病，尤其是癌症。该应用特别涉及抑制或减少受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）的过表达和／或改变了的活性。受体酪氨酸激酶活性的这种变化可通过ＦＧＦＲ－４的突变激发，该突变特别地是ＦＧＦＲ－４跨膜结构域中的点突变，导致由亲水性氨基酸替换疏水性氨基酸。本发明专利技术进一步涉及抗ＦＧＦＲ－４的抑制剂用于治疗和／或预防癌症的用途。本发明专利技术还涉及引起其在细胞内过表达和／或活性改变的突变ＦＧＦＲ－４。最后，本发明专利技术涉及突变ＦＧＦＲ－４分子的ＤＮＡ和ＲＮＡ序列、含上述抑制剂的药物组合物，以及诊断和筛选方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及利用抑制剂治疗和／或预防由于受体酪氨酸激酶活性增高而导致的疾病，尤其是癌症。这一应用特别针对于抑制或降低受体酪氨酸激酶(RTK)的过表达和／或其改变的活性。具体地说，受体酪氨酸激酶活性的这种改变通过FGFR-4的突变激发，其中该突变特别地是FGFR-4跨膜结构域中的点突变，导致疏水性氨基酸替换为亲水性氨基酸。本专利技术进一步涉及FGFR激酶抑制剂的应用，尤其是用于治疗和／或预防癌症。此外，本专利技术涉及导致其在细胞内过表达和／或活性改变的突变FGFR-4。最后，本专利技术涉及突变FGFR-4分子的DNA和RNA序列。另外，本专利技术涉及含上述抑制剂的药物组合物及诊断和筛选方法。细胞生长是取决于生物体特殊需要的细微调控过程。在年轻的生物体内，细胞分裂速度超过细胞死亡速度，导致机体大小的增长。在成体内，新细胞的形成和细胞死亡是平衡的，因此出现“稳定期”。然而，在很少一些情况下，细胞增殖的调控损坏，尽管在生物体内无需更多的此类细胞，细胞仍开始生长和分裂。该不受控制的细胞生长是癌症的起因。能引起不受控细胞生长、有时与转移形成相关的因子通常是化学性的，但有时也可是物理性的，如放射性辐射。引起癌症的另一原因是某些生物体内的遗传异常或突变，它们迟早会导致细胞的退化。迄今为止，仍未可能满意地阐明调控正常生长和分化(例如乳腺)的过程。除激素调节外，还有局部产生的干预乳腺细胞发育之不同生长因子的网状系统复合体。乳腺细胞中癌症发生的准确原因是不同的，因而也是不清楚和未知的，其它细胞的情况也是如此。癌基因和肿瘤抑制基因的变化似乎在乳腺癌发生中起重要作用。此外，遗传性改变的细胞中的调节因子引起的刺激增强可导致细胞生长的增加。目前，癌症治疗基本上有两种方法。一种是通过外科手术将癌细胞从发病生物体内成功地完全去除，另一种是尝试使退化细胞在生物体内变得无害，例如通过施用药物(化学疗法)或物理治疗方法，如放射治疗。在化学疗法中，药物经常以干预DNA代谢并损伤快速生长细胞的形式使用，该细胞有更强的DNA代谢能力，比缓慢分裂或根本不分裂的细胞要强。不过，许多化学治疗药物的严重缺点是所用活性物质的特异性低，其结果是健康细胞在化疗过程中也被损伤。活性物质的这种低特异性还要求其剂量在杀死癌细胞的同时必须尽可能的少地损伤健康细胞。这经常是不可能的，由于癌细胞不断进一步蔓延，在最后阶段引起重要功能衰竭而使癌症病人死亡。推测某些生长因子受体的过表达和／或活性改变可加强许多肿瘤，包括乳腺癌的生长。例如，已知乳腺癌中EGFR，即表皮因子受体或ERB B-2受体的过表达与预后差相关。FGF(历史上称为成纤维细胞生长因子)蛋白质也可能与乳腺癌或其它癌症的发展有关；不过这方面的结果比较矛盾或者不太确定。FGF组成调节因子肽的一大家族，迄今为止其中9个成员是已知的。其中8个已在人体内得到很好的鉴定(Basilico和Moscatelli，1992；Coulier等，1993)。FGF通过高亲和性的酪氨酸激酶受体起作用，所述受体由至少4个不同基因编码。此外，FGF是多功能的调节肽，它不仅可影响肿瘤发生，还可能在心血管疾病、组织损伤后的重建、神经生物学和胚胎发育中起主要作用。酸性和碱性FGF(aFGF和bFGF)是此家族中最早且最为全面地表征了的成员。例如，在体内，FGF与胚胎发生中的中胚层诱导有关(Slack等，1987；Kimelman等，1988)，还与血管发生有关(Thomas等，1985；Thompson等，1989；Folkmann和Klagsbrun，1987)。已鉴定出了编码相应受体(FGFR)的4个类似基因。这些基因编码结构相关蛋白质，该蛋白质含由3个免疫球蛋白环和一酸性部分组成的胞外结构域、疏水跨膜结构域和胞内结构域，具酪氨酸激酶活性。这些基因中的两个，FGFR-1和FGFR-2具有不同剪接引起的多种转录物(Givol和Yayon，1992和Johnson和Williams，1993)。这些基因的剪接变体不同在于受体胞外区域中免疫球蛋白样结构域的数目和第三个免疫球蛋白后半部分的序列差异，它们可能是由于外显子不同引起。此外，还可能出现跨膜和近膜区的缩短或缺失，产生分泌型或激酶失活型的蛋白质产物。对于FGFR-3，有可能找到不同转录物和相应同种形，但对于FGFR-4则只有单独的一种已知蛋白质产物。因为有大量的FGFR基因和转录物，而许多蛋白质产物缺乏对给定FGF的特异性，所以测定具体配体对具体受体的作用是困难的。因此，确定特定FGF受体和具体疾病间的相关性就有很大的困难，更不用说具体受体特殊作用机制与疾病的相关性了。因而，利用FGFR有效治疗疾病，尤其是复杂疾病如癌症是不容易的。因而本专利技术的一个目的是描述一种治疗和／或预防体细胞紊乱，尤其是癌症的可能方法，在所说的紊乱发展过程中涉及受体酪氨酸激酶(RTK)。特别是，本专利技术的一目的是抑制和／或降低例如受体酪氨酸激酶的过表达和／或固有活性的改变。本专利技术的另一目的是抑制和／或降低突变FGFR-4之受体酪氨酸激酶的变化活性。本专利技术的另一目的是描述涉及癌发生和／或转移形成的另一种RTK。另外，本专利技术的目的是描述该RTK的DNA序列或相应RNA序列。本专利技术的另一目的是描述改善的诊断或差别诊断和筛选的方法。最后，本专利技术的一目的是描述尤其可治疗癌症的药物组合物。通过独立权利要求的对象可达到这些目的。该独立的权利要求显示了本专利技术的优选方面。为了更好地理解本专利技术，本文详述了所用术语。“抑制剂”理解为可抑制RTK或降低其活性的任何物质。它可以是直接针对RTK的低分子量物质、激酶失活受体或抗受体抗体。“激酶失活受体”理解为不再具任何酪氨酸激酶活性的任何受体。“受体酪氨酸激酶”理解为具酪氨酸激酶活性的任何受体。该术语包括具酪氨酸激酶活性的生长因子受体和HER2或met受体。“RTK机能亢进”理解为过表达(见下文)和／或改变了的活性(见下文)。“缺陷信号转移活性”指突变受体不再能将胞外生长信号或另一信号转变成胞内信号，即此缺陷信号的产生不再依赖于配体，例如生长因子的存在。“生长因子”是指由正常和／或转化的哺乳动物细胞分泌并在细胞生长的调控，特别是细胞增殖的刺激和其生活力的维持中起重要作用的任何促有丝分裂化学物质，通常是多肽。术语“生长因子”包括例如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和神经生长因子(NGF)及FGF，即成纤维细胞生长因子。“突变的受体酪氨酸激酶”理解为与野生型受体相比包含结构的改变，以致受体具有不同于野生型受体之可调控的酪氨酸激酶活性的受体酪氨酸激酶。一类突变导致RTK的改变了的活性。“野生型生长因子受体”或“野生型”受体理解为天然存在的生长因子受体或带非突变氨基酸序列的受体。“野生型”对应于种群中最为常见的受体变体。生长因子受体或受体的“胞外结构域”应理解为通常从细胞中伸出至细胞外环境的受体部分。胞外结构域包括例如与生长因子或另一分子(配体)进行结合的受体部分。生长因子受体或受体的“跨膜区”理解为受体的疏水部分，它通常位于表达受体之细胞的细胞膜内。生长因子受体或受体的“酪氨酸激酶结构域”或“胞质结构域”理解为通常位于细胞内并导致酪氨酸残基发生转磷酸化作用的受体部分。“有效量”本文档来自技高网...
【技术保护点】
受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）至少一种抑制剂用于治疗和／或预防ＲＴＫ机能亢进诱发的紊乱，尤其是癌症的用途。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A尤尔里奇，J班格，P尼亚泽夫，
申请(专利权)人：马普科技促进协会，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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