一种马西替坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种马西替坦的制备方法，所述制备方法工艺简便、易控，反应选择性好，产物质量高，适合产业化生产。

A preparation method of Maxi Teman

The invention relates to a preparation method of mastitiam. The preparation method is simple and easy to control, has good selectivity and high quality, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种马西替坦的制备方法
本专利技术涉及药物化学合成
具体而言，涉及一种马西替坦的制备方法。
技术介绍
马西替坦(Macitentan)是瑞士爱可泰隆(Actelion)制药公司开发的一种双重内皮素受体拮抗剂，已经由美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗成人肺动脉高压，商品名Opsumit。马西替坦的化学结构式如下式I所示：MartinH.Bolli等人，J.Med.Chem.，2012，55，7849-7861，公开了马西替坦的一种通用的制备方法，包括以下步骤：(a)化合物14与化合物13在二甲亚砜(DMSO)中反应，得到化合物15；(b)乙二醇溶解在乙二醇二甲醚(DME)中，加入叔丁醇钾，温度上升到40℃，搅拌10分钟后加入化合物15，100℃反应70小时，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物16，摩尔收率86％；(c)含有氢化钠的四氢呋喃(THF)悬浮液中，分批加入化合物16，搅拌该混合物15分钟，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)稀释，再加入5-溴-2-氯嘧啶，60℃反应2小时，经萃取、浓缩、重结晶纯化，得到化合物17(马西替坦)，摩尔收率88％。该制备方法的化学反应方程式如下：本专利技术人重复了上述文献的制备方法并进行了分析检测，发现有不足之处：步骤(b)的高温反应时间长，产物需要柱层析纯化，产物纯度低，特别是其中杂质A和杂质B的含量高(杂质A和杂质B的化学结构式如下所示)，引起后续反应副产物增加；步骤(c)，反应温度不易控制，不适合产业化；先生成的化合物16的钠盐在THF中溶解度低、呈悬浮状态，需要加入对环境危害较大的高沸点极性溶剂DMF溶解，混合溶剂的使用增加了溶剂回收和三废处理费用；产物马西替坦的纯度偏低，特别是其中杂质C的含量高(杂质C的化学结构式如下所示)，大于0.5％，不能满足原料药的质量要求。杂质A：杂质B：杂质C：
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种新的马西替坦的制备方法，该制备方法可以优化工艺操作，环境友好，适合产业化，获得高质量、高收率的马西替坦。根据本专利技术目的，本专利技术提供了一种式I所示的马西替坦的制备方法，包括以下步骤：将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，得到式I所示的马西替坦，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂或双三甲基硅基胺基锂式II化合物与5-溴-2-氯嘧啶的摩尔比优选为1∶0.9～1∶3，式II化合物与碱的摩尔比优选为1∶2～1∶5。所述碱优选为氢化钠或双(三甲基硅基)胺基锂。所述反应的温度优选为30-65℃。滴加的操作采用本领域的常规方法，滴加的时间优选为1-8小时。滴加完毕后的反应的时间优选为2-10小时。该制备方法在本领域常规的搅拌方式下进行。该反应完成后，加水淬灭反应，用酸调节pH＝1-4，分层，四氢呋喃相用水洗涤，分层，四氢呋喃相浓缩干溶剂，残余物用溶剂重结晶得到马西替坦，重结晶溶剂选自甲醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。配制含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液是在环境温度下进行的。四氢呋喃的用量以该体系能够形成溶液即可；常用地，该溶液的浓度为式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶在环境温度下共同溶解在四氢呋喃中的溶解度的0.5-1倍。配制式II化合物的四氢呋喃溶液是在环境温度下进行的。四氢呋喃的用量以该体系能够形成溶液即可；常用地，该溶液的浓度为环境温度下式II化合物在四氢呋喃中的溶解度的0.5-1倍。配制5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液是在环境温度下进行的。四氢呋喃的用量以该体系能够形成溶液即可；常用地，该溶液的浓度为环境温度下5-溴-2-氯嘧啶在四氢呋喃中的溶解度的0.5-1倍。所述“含有碱的四氢呋喃”可以是“含有碱的四氢呋喃悬浮液”或“含有碱的四氢呋喃溶液”。其中，四氢呋喃的用量以该体系能够形成悬浮液或溶液即可；优选地，碱重量(克)与四氢呋喃体积(毫升)的比为1∶5～1∶25。现有技术中：制备马西替坦时，先加入式II化合物与氢化钠反应生成式II化合物的钠盐，再加入5-溴-2-氯嘧啶反应，这样的加料方式下，两步操作都会剧烈放热，需要小心操作，温度不易控制，局部易过热；反应需要在混合溶剂中进行，如果使用单一溶剂(例如四氢呋喃)则反应非均相，反应不完全；产物马西替坦的质量差，HPLC纯度小于99.0％，特别是其中杂质C含量大于0.5％，不能满足原料药的质量要求。与现有技术相比，本专利技术采用了少量多次的方式加入式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶与碱反应，从而控制了反应能够保持温和、稳定。少量多次的加入方式例如有：将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加加入；或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加加入；或者分别将式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶至少分为三份，再逐份地同时加入二者，多次重复这样的加入操作，直至加完；或者分别将式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶至少分为三份，再逐份地依次加入二者，多次重复这样的加入操作，直至加完；……所述少量多次的加入方式不胜枚举，此处不再一一罗列，其中包括的各种可能的变化是本领域技术人员可以联想的到并理解的，这些可能的变化都应当包含在本专利技术的保护范围之内。从工艺操作简便、适合产业化的角度考虑，优选地，将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中，或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中。本专利技术马西替坦的制备方法具有显著的优点：通过加料方式的改进，采用少量多次的方式加入式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶与碱反应，特别是将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，使得反应始终保持温和、稳定、易控，不易产生式II化合物的钠盐(或钾盐、锂盐)的积累，反应选择性很好，适合产业化；使用了单一溶剂四氢呋喃，不使用高沸点溶剂，简化了溶剂回收和三废处理，成本降低；产物马西替坦质量好、收率高，HPLC纯度≥99.80％，杂质C含量≤0.05％，能满足高质量原料药的要求。根据本专利技术目的，本专利技术进一步提供了马西替坦中间体式II化合物的制备方法，包括以下步骤：式III化合物与乙二醇在碳酸铯存在下进行反应，得到式II化合物优选地，上述式II化合物的制备方法不使用溶剂。优选地，式III化合物与碳酸铯的摩尔比为1∶1～1∶5，式III化合物与乙二醇的摩尔比为1∶20～1∶200；更优选地，式III化合物与碳酸铯的摩尔比为1∶2～1∶4，式III化合物与乙二醇的摩尔比为1∶40～1∶100。优选地，上述反应的温度为100～150℃，更优选为110～130℃。优选地，上述反应的时间为2-5小时。该制备方法在本领域常规的搅拌方式下进行。该反应完成后，反应液降温到50℃以下，加水淬灭，用酸调节pH至2-4，经萃取、浓缩、重结晶，得到式II化合物，萃取溶剂例如为乙酸乙酯，重结晶溶剂例如为甲醇或乙酸异丙酯，摩尔收率本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的马西替坦的制备方法，包括以下步骤：将含有式II化合物和5‑溴‑2‑氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5‑溴‑2‑氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，得到式I所示的马西替坦，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂或双(三甲基硅基)胺基锂

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的马西替坦的制备方法，包括以下步骤：将含有式II化合物和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，或者将式II化合物的四氢呋喃溶液和5-溴-2-氯嘧啶的四氢呋喃溶液同时滴加到含有碱的四氢呋喃中进行反应，得到式I所示的马西替坦，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂或双(三甲基硅基)胺基锂2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与5-溴-2-氯嘧啶的摩尔比为1∶0.9～1∶3，式II化合物与碱的摩尔比为1∶2～1∶5。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30-65℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，滴加的时间为1-8小时，滴加完毕后的反应的时间为2-10小时。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢化钠或双(三甲基硅基)胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾强，唐方辉，马驰，杨正伟，鲍继宇，杨金金，
申请(专利权)人：普济生物科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33