一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，该合成方法包括将吡啶基类吲哚化合物与肌氨酸和多羰基类环酮化合物在乙醇水溶液中进行加成缩合反应，得到高产率的螺旋吲哚类化合物，然后再抽滤重结晶得到提纯的产物。与现有技术相比，本发明专利技术的合成方法简单、方便，利用单锅合成方法替代原有的多步反应，且原料易得，反应效率高，适合多种反应底物；同时得到的螺旋吲哚类化合物具有药物活性，可用于临床能较有效治疗肿瘤和癌症的药物中。

Synthesis and application of a spiral indole compound based on muscle ammonia and polycarbonyl cycloone compounds

The invention discloses a synthesis method of helical indoles sarcosine and multicarbonyl ring ketone compounds based on the synthesis methods including pyridine base indole compounds with sarcosine and multicarbonyl compounds with cyclic ketone condensation reaction in aqueous solution of ethanol, spiral indole compounds with high yield then, the product was obtained by recrystallization purification filtration. Compared with the prior art, the synthesis method of the invention is simple and convenient, with one pot synthesis method to replace the original multi step reaction, easy to obtain material, high reaction efficiency, suitable for a variety of substrates; spiral indoles simultaneously obtained with drug activity, available drugs may be more effective in clinical treatment of tumors and cancer in.

【技术实现步骤摘要】
一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用。
技术介绍
螺旋吲哚类(spirooxindole)化合物有报道可以作为P53-MDM2的抑制剂，这些小分子的化合物可以作为肿瘤治疗的一个药物，直接靶向肿瘤细胞而对正常细胞无影响。在过去的几年中，取得了重大进展的合成方法，以获得螺旋吲哚类衍生物，同时创造了一个手性季碳中心的方式。例如，Overman报道了一个不对称的分子内赫克反应，高对应选择性地合成了螺-吡咯-3,3'-吲哚]衍生物；(参考文献V.Caprio,B.Guyen,Y.Opoku-Boahen,J.Mann,S.M.Gowan,L.M.Kelland,M.A.ReadandS.Neidle,Bio.Med.Chem.Lett.,2000,10,2063-2066.)Xie和Wang报道了吲哚与氨基酸脂和靛红的一锅煮反应。(参考文献J.Liu,H.Sun,X.Liu,L.Ouyang,T.Kang,Y.XieandX.Wang,TetrahedronLett.,2012,53,2336-2340.)以上报道的方法，需要预先在吲哚环上进行修饰，反应位点也有所局限，不能快速大量的进行衍生化和分子骨架的改造，这就大大限制了产物多样性的研究。目前利用多组分合成和分步合成方法快速制备稠环骨架的方法已被药物合成学广泛采用，通过建立螺旋吲哚类化合物的多组分合成方法，可以快速实现其官能团化，对现有结构进行修饰，实现复杂体系的构建。但是现有的合成技术一般都需要经过较为复杂的合成步骤，而且反应原料价格较高昂，操作有一定难度等诸多问题。因此，提供一种螺旋吲哚类化合物的新型合成方法很有必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，利用单锅合成方法替代原有的多步反应，将吡啶基类吲哚化合物与肌氨酸和多羰基类环酮化合物在乙醇水溶液中进行加成缩合反应，得到高产率的螺旋吲哚类化合物。本专利技术还提供了这种螺旋吲哚类化合物在测试肺癌或胃癌细胞增殖实验方面的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：(1)将吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物置于乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应；其中，吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物的摩尔比为1:(0.8-1):(1-1.2)；(2)反应结束后，冷却至室温，产物经抽滤和重结晶分离纯化，得到螺旋吲哚类化合物。所述步骤(1)中，乙醇水溶液反应溶剂中的无水乙醇和蒸馏水的体积比为2:(1-1.2)。所述步骤(1)的反应条件为：空气环境下，加热条件下搅拌回流反应2-4h。所述步骤(1)中，吡啶基类吲哚化合物与反应溶剂的用量比为1mmol:(45-50)mL。所述步骤(2)具体步骤为：反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶1-2次后得到螺旋吲哚类化合物；其中，CH3OH/DMF混合溶剂中CH3OH和DMF的用量体积比为7:3。步骤(1)中，所述吡啶基类吲哚化合物的结构式为其中R为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHO，-COOCH2CH3，-OCH3，-CF3，-NO2，-NH2，-Ph，-Cl，Br或-I中的任意一种。步骤(1)中，所述多羰基类环酮化合物选自中的任意一种；其中，R1为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHO，-COOCH2CH3，-OCH3，-CF3，-NO2，-NH2，-Ph，-Cl，Br或-I中的任意一种。本专利技术提供的一种螺旋吲哚类化合物，采用上述方法制备得到。本专利技术还提供了这种螺旋吲哚类化合物在测试肺癌或胃癌细胞增殖实验方面的应用，即将反应所得的产物配制成浓度为0，1.5625，3.125，6.25，12.5,25,50,100微克/毫升的溶液，然后用此浓度梯度的溶液对肺癌和胃癌细胞分别进行细胞增殖实验测试和分析。本专利技术的反应机理：吡啶基吲哚首先与多羰基酮发生迈克尔加成反应，再与肌氨酸缩合后成螺环。本专利技术的有益效果：与现有技术相比，本专利技术采用单锅合成方法替代原有的多步反应，将吡啶基类吲哚化合物与肌氨酸和多羰基类环酮化合物在乙醇水溶液中进行加成缩合反应即可得到高产率的螺旋吲哚类化合物，方法简单操作方便，原料廉价易得，反应溶剂环保无污染，且合成的螺旋吲哚类化合物可以抑制肺癌或胃癌细胞的增殖。附图说明图1为实施例1的核磁共振氢谱图；图2为实施例1的核磁共振碳谱图；图3为实施例2的核磁共振氢谱图；图4为实施例2的核磁共振碳谱图；图5为实施例3的核磁共振氢谱图；图6为实施例3的核磁共振碳谱图；图7为实施例4的核磁共振氢谱图；图8为实施例4的核磁共振碳谱图；图9为实施例5的核磁共振氢谱图；图10为实施例5的核磁共振碳谱图；图11为实施例6的核磁共振氢谱图；图12为实施例6的核磁共振碳谱图；图13为实施例1-6所得的产物配制后的浓度梯度对肺癌或胃癌细胞增殖实验的数据图；其中，IC50(BGC-823)为胃癌细胞增殖实验所得数据，IC50(A549)肺癌细胞增殖实验所得数据；图14为实施例1-6所得的产物配制后的浓度梯度对肺癌或胃癌细胞活性影响的曲线图；其中，肿瘤化疗药物顺铂(Cis-DDP)为阳性参照控制物，DMSO为阴性参照控制物，P1-P6分别对应实施例1-6所得产物配制后的浓度梯度；图15为本专利技术的反应方程式。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不局限于这些实施例。实施例中，所有反应原料和溶剂等都为安耐吉试剂产品。实施例1一种基于肌氨酸的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：(1)分别称取1mmol2-乙烯吡啶基吲哚啉，1mmol肌氨酸和1mmol靛红，放置在50mL的乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应3小时；(2)反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶2次后得到白色固体即吡啶基并吲哚啉化合物1；产率为73％，熔点为102-104℃。所得吡啶基并吲哚啉化合物1的产品结构式为：产品的核磁共振氢谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(d,J＝5.8Hz,2H),8.32-8.18(m,2H),7.78(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.50-7.34(m,1H),7.24(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.13(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.93(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.89(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),6.50(dd,J＝11.8,4.3Hz,2H),4.28(s,2H),3.71-3.47(m,1H),2.13(s,3H).产品的核磁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)将吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物置于乙醇水溶液反应溶剂中，加热搅拌回流反应；其中，吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物的摩尔比为1:(0.8‑1):(1‑1.2)；(2)反应结束后，冷却至室温，产物经抽滤和重结晶分离纯化，得到螺旋吲哚类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)将吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物置于乙醇水溶液反应溶剂中，加热搅拌回流反应；其中，吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物的摩尔比为1:(0.8-1):(1-1.2)；(2)反应结束后，冷却至室温，产物经抽滤和重结晶分离纯化，得到螺旋吲哚类化合物。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，乙醇水溶液反应溶剂中的无水乙醇和蒸馏水的体积比为2:(1-1.2)。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应条件为：空气环境下，加热条件下搅拌回流反应2-4h。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，吡啶基类吲哚化合物与反应溶剂的用量比为1mmol:(45-50)mL。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)具体步骤为：反应结束后，待温度冷却...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜亮，王毅，马金珠，徐蕾，章尧，聂刘旺，
申请(专利权)人：皖南医学院，
类型：发明
国别省市：安徽,34