有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及包含有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的协同药物组合。进一步地，本发明专利技术涉及这些药物组合在治疗、特别是治疗增殖性疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的药物组合
本专利技术涉及包含有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂的协同药物组合。进一步地，本专利技术涉及这些药物组合在治疗、特别是治疗增殖性疾病中的用途。背景在过去已使用砷化合物作为治疗疾病的治疗剂。然而，砷化合物的固有毒性及其通常不利的治疗指数已经在很大程度上妨碍了它们作为药剂的用途。有机氧化砷化合物公开于WO01/21628。这样的化合物被描述为具有抗增殖性质，可用于增殖性疾病的治疗。WO04/04207公开了有机氧化砷化合物用于诱导线粒体渗透性转换(MPT)的用途，以及这些化合物用于诱导细胞凋亡和坏死(特别是在内皮细胞中)的用途。WO2008/052279中公开了另外的有机氧化砷化合物。具体而言，在WO2008/052279中公开了化合物4-(N-(S-青霉胺基乙酰基)氨基)苯基亚砷酸(4-(N-(S-penicllaminylacetyl)amino)phenylarsinousacid,PENAO)。PENAO是一种处于在澳大利亚三家医院对标准治疗难治的实体瘤患者中的I期临床试验的最后阶段测试的线粒体代谢抑制剂。PENAO是一种半胱氨酸模拟三价砷化物，通过有机离子转运蛋白进入细胞，并积累在线粒体基质中，其中砷部分交联腺嘌呤核苷酸转位酶(ANT)的基质面上的Cys160和Cys257，使转运蛋白失活(Dilda等,2009；Park等,2012)。其失活导致氧化磷酸化的部分解偶联，增加超氧化物的产生，增殖停滞并最终导致细胞凋亡。当细胞增殖时，PENAO仅与ANT反应，因为Cys160和Cys257似乎在生长休眠细胞中为二硫键结合的，因此对PENAO无反应性。雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物(机制)靶是形成称为mTORC1和mTORC2的两种不同复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。雷帕霉素(西罗莫司)和雷帕霉素类似物(雷帕霉素类似物(rapalog))与小蛋白FKBP12形成复合物，其不可逆地结合mTORC1的FKBP12-雷帕霉素结构域并抑制其激酶活性(Zaytseva等,2012)。雷帕霉素和雷帕霉素类似物是mTOR的小分子抑制剂，正在进行评估雷帕霉素类似物作为单一疗法或作为组合疗法的一部分对多种癌症类型的抗癌功效的许多临床试验。在癌症患者中，雷帕霉素通常具有良好的耐受性(Zaytseva等,2012)。也正在开发mTOR的ATP竞争性抑制剂(Schenone等,2011)。这些抑制剂与ATP竞争结合激酶的活性位点。需要用于治疗增殖性疾病(例如癌症(包括实体瘤的治疗))和相关病症的改进治疗。现在令人惊讶地发现，有机氧化砷化合物例如PENAO与mTOR抑制剂的组合显著增强有机氧化砷化合物在增殖性疾病治疗中的功效。已经发现有机氧化砷化合物和雷帕霉素mTOR抑制剂的组合协同作用以介导肿瘤细胞死亡。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的协同药物组合。在一个实施方案中所述有机氧化砷化合物为PENAO。在一个实施方案中所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物，其选自依维莫司、替西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(deforolimus)和佐他莫司(zotarolimus)。在第二方面，本专利技术涉及包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的药物组合物。在第三方面，本专利技术涉及治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本专利技术第一方面的协同药物组合或本专利技术第二方面的药物组合物。在第四方面，本专利技术涉及抑制脊椎动物血管生成的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本专利技术第一方面的协同药物组合或本专利技术第二方面的药物组合物。在第五方面，本专利技术涉及选择性诱导脊椎动物的增殖细胞中的线粒体渗透性转换(MPT)的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本专利技术第一方面的协同药物组合或本专利技术第二方面的药物组合物。在第六方面，本专利技术涉及在增殖的哺乳动物细胞中诱导细胞凋亡的方法，其包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的本专利技术第一方面的协同药物组合或者本专利技术第二方面的药物组合物。在第七方面，本专利技术涉及治疗脊椎动物的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述脊椎动物给予治疗有效量的有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，有机氧化砷化合物和mTOR抑制剂同时给予。在另一个实施方案中，首先给予有机氧化砷化合物，然后给予mTOR抑制剂。在又一方面，本专利技术涉及有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。在本专利技术方面的一个实施方案中，有机氧化砷化合物是PENAO。在本专利技术方面的一个实施方案中，mTOR抑制剂是雷帕霉素类似物，其选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司。在本专利技术方面的一个实施方案中，细胞增殖性疾病是实体瘤。定义以下是可能有助于理解本专利技术的描述的一些定义。这些意图作为一般的定义，绝不应将本专利技术的范围仅限于仅这些术语，而是为了更好地理解以下描述而陈述出来。除非上下文另外要求或相反地具体陈述，否则本文作为单数整数、步骤或要素陈述的本专利技术的整数、步骤或要素明确地涵盖所述整数、步骤或要素的单数和复数形式。在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”等变化将被理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或整数或者步骤或要素或整数的组，但不排除任何其它步骤或要素或整数或者要素或整数的组。因此，在本说明书的上下文中，术语“包括”意思是“主要包括，但不一定仅包括”。如本文所用，术语“协同”、“协同的”，“协同作用”和“协同组合”是指两种或更多种离散试剂的混合物，其在组合时显示一定程度的抗癌活性例如抗增殖活性或细胞毒性等，其大于所述试剂的预期的累加作用。该术语还指给予一定量的一种治疗剂的组合作用，所述治疗剂在单独给予时不产生显著的应答，但是当与另一种治疗性化合物组合给予时产生的总体应答显著大于仅由第二种化合物所产生的应答。CompuSyn软件被用来计算药物组合的组合指数(CI)值。小于1的CI表示药物组合中的协同作用，CI为1表示药物组合中的累加作用，大于1的CI表示药物组合中的拮抗作用(Chou,2010)。在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则术语“组合”是指在一个单位剂型中的固定组合，或者用于组合给予的非固定组合(或试剂盒)，其中化合物和组合配对物(例如另一药物或治疗剂)在同一时间独立给予或在时间间隔内分开给予，尤其是在这些时间间隔允许组合配对物显示合作例如协同作用的情况下。本文使用的术语“组合给予”意在包括将所选择的组合配对物给予有此需要的单个受试者，并且旨在包括其中所述试剂不一定通过相同的给予途径或者同时给予的治疗方案。本领域技术人员将会理解，除了具体描述的那些以外，本文所述的专利技术容许进行变化和修改。应该理解的是，本专利技术包括所有这本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种协同药物组合，其包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种协同药物组合，其包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。2.权利要求1的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物为下式(I)的化合物、其盐、对映体和外消旋体：其中As(OH)2基团在苯环上N原子的对位；R1选自氢和C1-3烷基；R2和R3可相同或不同，并独立地选自氢和任选取代的C1-3烷基；R4和R5可相同或不同，并独立地选自氢和任选取代的C1-3烷基；m为1；n为1；*表示手性碳原子；和其中每个任选的取代基独立地为C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代、羟基或羟基(C1-3)烷基。3.权利要求2的协同药物组合，其中R1选自氢、甲基和乙基。4.权利要求2或3的协同药物组合，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、羟基甲基和CF3。5.权利要求2-4中任一项的协同药物组合，其中R4和R5独立地选自氢、C1-3烷基、羟基-(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基。6.权利要求2的协同药物组合，其中所述As(OH)2基团在苯环上N原子的对位；R1为氢或甲基；R2和R3独立地选自氢、C1-3烷基、羟基(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基；R4和R5独立地选自氢、C1-3烷基、羟基(C1-3)烷基和卤代(C1-3)烷基；m为1；和n为1。7.权利要求2-6中任一项的协同药物组合，其中所述有机氧化砷具有下列结构式:或其盐或对映体或外消旋体。8.权利要求7的协同药物组合，其中表示为*的手性碳的立体化学为(S)及其盐。9.权利要求1-8中任一项的协同药物组合，其中所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物。10.权利要求9的协同药物组合，其中所述雷帕霉素类似物选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐他莫司。11.权利要求9的协同药物组合，其中所述雷帕霉素类似物为依维莫司或替西罗莫司。12.权利要求1的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物为4-(N-(S-青霉胺基乙酰基)氨基)苯基亚砷酸(PENAO)或其药学上可接受的盐，所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物。13.权利要求1的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物为PENAO或其药学上可接受的盐，所述mTOR抑制剂选自依维莫司、替西罗莫司和地磷莫司。14.权利要求1-13中任一项的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药以单一剂型存在。15.权利要求1-13中任一项的协同药物组合，其中所述有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和所述mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药以分开的剂型存在。16.权利要求1-15中任一项的协同药物组合，其中所述药物组合具有小于1的组合指数(CI)。17.权利要求1-16中任一项的协同药物组合，其中所述药物组合具有小于0.8的CI。18.一种药物组合物，其包含有机氧化砷化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和mTOR抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。19.权利要求18的药物组合物，其中所述有机氧化砷化合物为PENAO或其药学上可接受的盐，所述mTOR抑制剂为雷帕霉素类似物，其选自依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司和佐...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·霍格，P·迪尔达，
申请(专利权)人：新南部创新有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU