【技术实现步骤摘要】
本专利技术系有关新的11β-苯基-甾烷的制备方法以及按权利要求生产的含有这类化合物的医药制剂。 11β-苯基-甾族化合物是已知化合物，例如11β-芳基-17α-丙烯基-及乙炔基-4，9(10)-雌烷二烯已在欧洲专利申请8240025.1(公开号0057115)及美国书4，886，085有所报道。11β-苯基-(3-羟丙基)4，9(10)雌二烯见欧洲专利申请84，101721.3(公开号0116974)，11β-苯基-17α-(3-羟丙-1-烯基(enyl)-4，9(10)-雌烷二烯见欧洲专利申请84730147.0(公开号0147361)及17β-羟基-17α-(3-羟丙基)-或者17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9-性腺素见欧洲专利申请84730062.1〔公开号0129499〕。这些化合物对促孕素受体具有极强的亲合力，它们本身并无促孕活性。它们是对孕甾酮进行竞争的抗体(抗促孕剂)，它们适用于诱导流产，因为它们能从受体中排挤出为了保持妊娠所需要的孕甾酮，因此它们对在性交后受孕能力的控制这方面是宝贵的，富有意义的，它们也可对内分泌不正常，闭经后使月经恢复正常，以及催生方面使用。 在欧洲专利申请84101721.3及84730147.0列举的化合物中既有抗促孕性能，还有抗矿质类皮质激素的作用。 另一方面前面谈到的11β-芳基-17α-丙炔基-及-乙炔基-4，9(10)-雌二烯还表现出有抗糖类皮质激素的作用，因此也可作为医药用以治疗由类皮质激素感应引起的紊乱(青光眼)，以及对由于长期服用糖类皮质激素而出现的副作用进行控制(克...
【技术保护点】
制备具有下列一般化学式Ｉ的化合物的方法＊＊＊此方法包括用已知方法将下列一般化学式Ⅱ的化合物＊＊＊在脱水剂的作用下（也有释放被保护的基团的作用）分离出水来，同时形成４，（５）双健，此时Ｋ↓［１］中的羟基被氧化，需要时将由此得到 的具有一般化学式Ｉ的化合物（其中Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］各为一氢原子）用链霉菌属微生物（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ－ｔｏｙｏｃａｅｎｓｉｓ）（ＤＳＭ４００３０）和／或链霉菌属微生物（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ－Ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）（ＮＲＲＬ－２３６４）和／或黑孢菌属微生物（Ｎｉｇｒｏｓｐｏｒａ－Ｓｐｈａｅｒｉｃａ）（ＣＢＳ９８４６９）和／或＊孢菌属（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ－Ｃｒａｓｓａ）（ＡＴＣＣ９２７８）进行微生羟基化反应。由此得到具有一般化学式Ｉ的羟基化化合物（其中取代基Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］至少有一个代表羟基，其他取代基为氢）可在需要时在有羟基的位置上进行差向异构化，由此羟基被醚化、酯化或被卤素或烷基取代。需要时可将Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中的羟基酯化或醚化形成Ｘ为氧原子的式Ｉ产...
【技术特征摘要】
DE 1985-2-7 P35 04 421;DE 1985-7-29 P35 27 517生产的含有这类化合物的医药制剂。 11β-苯基-甾族化合物是已知化合物，例如11β-芳基-17α-丙烯基-及乙炔基-4，9(10)-雌烷二烯已在欧洲专利申请8240025.1(公开号0057115)及美国书4，886，085有所报道。11β-苯基-(3-羟丙基)4，9(10)雌二烯见欧洲专利申请84，101721.3(公开号0116974)，11β-苯基-17α-(3-羟丙-1-烯基(enyl)-4，9(10)-雌烷二烯见欧洲专利申请84730147.0(公开号0147361)及17β-羟基-17α-(3-羟丙基)-或者17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9-性腺素见欧洲专利申请84730062.1〔公开号0129499〕。这些化合物对促孕素受体具有极强的亲合力，它们本身并无促孕活性。它们是对孕甾酮进行竞争的抗体(抗促孕剂)，它们适用于诱导流产，因为它们能从受体中排挤出为了保持妊娠所需要的孕甾酮，因此它们对在性交后受孕能力的控制这方面是宝贵的，富有意义的，它们也可对内分泌不正常，闭经后使月经恢复正常，以及催生方面使用。 在欧洲专利申请84101721.3及84730147.0列举的化合物中既有抗促孕性能，还有抗矿质类皮质激素的作用。 另一方面前面谈到的11β-芳基-17α-丙炔基-及-乙炔基-4，9(10)-雌二烯还表现出有抗糖类皮质激素的作用，因此也可作为医药用以治疗由类皮质激素感应引起的紊乱(青光眼)，以及对由于长期服用糖类皮质激素而出现的副作用进行控制(克兴综合症Cushing's syndrome)，因此它也可能控制由于糖类皮质激素分泌过多而适成的紊乱，主要如肥胖症，动脉硬化，骨质疏松症，糖尿病以及失眠症等。 但时至今日我们尚未能成功的将这些化合物的抗促孕(避孕)素和糖类皮质激素这两种效用分离(参看G.Teutsch著Adrenal Steroid Antagonism，Walter de Gruyter出版社，柏林-纽约，1984，43页)。 现在我们发现，具有一般化学式Ⅰ的新化合物突出意外的，不仅表现出很好抗促孕及抗糖类皮质激素的作用，而且还表现出两种效应的分异作用。 为了说明抗促孕作用我们检定了流产作用。 试验时我们用体重约为200克的雌老鼠。在配种后我们用阴道涂片证明存在精液，从而说明已开始怀孕，检定精液的日期作为妊娠的第一天(＝dl p.c.)。 在胚泡营巢后从妊娠的第5天至第7天开始用试验物质和/或溶剂处理动物。于第9天将动物杀死，并对子宫的植入物及吸收部位作检定，对所有子宫都照了像，如果植入物消失了，我们就认为已经流产。 将试验物质溶于苯甲酸苄基酯和蓖麻油的混合液中(比例1∶9)，每一剂量的赋形容积为0.2ml，使用皮下给药(S.C.)。 本发明制造的化合物所具有的优越性可用本发明制造的化合物，如11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α(1-丙炔基)-4，9-雌烷二烯-3-酮(A)，17β-羟基-17α-(3-羟基-1(Z)-丙烯基)-11β-(4-丙炔基-苯基)-4，9-雌烷二烯-3-酮(B)及11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1(Z)-丙烯基)-4，9-雌二烯-3-酮(C)在生物性质方面和以下各种专利所制造的化合物进行对比欧洲专利EP82400025.1介绍的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙炔-1-基)-4，9(10)-雌烷二烯-3-酮RU38486(D)，在欧洲专利EP84101721.3介绍的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟丙基)-4，9(10)-雌烷二烯-3-酮(E)，在欧洲专利EP84730147.0介绍的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟丙-1(Z)烯基)-4，9(10)-雌烷二烯-3-酮(F)以及在欧洲专利EP84730062.1介绍的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9-性腺二烯-3-酮(G)还有11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-甲基-4，9-性腺二烯-3-酮(H)。 表1 对妊娠大鼠做的流产试验 表1续 表1续 从表1可以看出，只有按照本发明制造的化合物在剂量为0.3(A)或者0.1mg(B，C)时对才有充分的流产效果，也就是说，和现代工业水平所能制造的化合物相比，其效率高达3至30倍。 为了说明本发明的物质对抗糖类激素的效应，我们检定了这些物质对酪氨酸-氨基转移酶(TAT)的影响。检定的基础是测定肝酶酪氨酸氨基转移在RHC(Rat Hepatoma Cells鼠肝细胞瘤)细胞培养基中的活性、酶在第一步酪氨酸代谢时起催化作用，而且不但在肝细胞内还在瘤细胞内都能被糖类激素所诱导。对不纯的(粗糙的)萃取液很容易测定其活性。(Granner及Tomkins，(1970)Meth.Enzymol.15，633页)。酶可将酪氨酸的氨基转变为2-氧代戊二酸，同时生成谷氨酸及丙酮酸对-羟苯基酯，在碱性溶液内由丙酮酸对-羟苯基酯可生成更稳定的对羟基苯甲醛，在331nm可测定其吸收光谱在RHC-细胞的TAT-活性是和使用的剂量有关的由皮质醇或地塞米松引起的诱导(最大活性在10-6M皮质醇)(地塞米松的最大活性在10-7M)，活性可激发到基础值4-6倍之上，同有用类皮质激素和抗糖类皮质激素处理，可导致TAT-活性的减退。 按照本发明制造的化合物A在这一试验中可达30%，按照本发明制造的化合物B及C的活性少于RU38，486(D)活性的1%，这种物质(D)被认为是标准的(国际内分泌学在1984年7月1-7日在加拿大魁北克召开的第七届会议;Excerpta Medica，阿姆斯特丹，-牛津-普林斯顿)。 化合物A比(D)的抗促孕的效力大10倍，化合物B及C比(D)的抗促孕效力大30倍，因此可以看出抗糖类皮质激素及抗促孕的性质有明显的离解作用。 作为本发明的另一例子还可举出11β-〔4-(反-羟基-亚氨甲基)-苯基〕-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮-反-肟(J)，这种化合物表现出一种可与(D)相比的抗糖类皮质激素的效用，但在抗促孕试验中它的效力至少要小10倍。 在促孕受体结合试验中研究了本发明的化合物对促孕受体的亲和性，这里测定了促效药被拮抗药排出的情况。 我们使用了从兔子宫匀浆得到的细胞质液，它含有受体分子-是一种蛋白质。它以很大的亲合力及较少的容量和孕甾酮结合，如果受体在未加标记的被检物质存在下加3H-孕甾酮，这样它就和受检化合物的浓度及结合的亲合力有关，可以看出在怎样的程度上3H-孕甾酮已被排出，在将和受体结合的和未结合的孕甾酮分离后我们就可检定出结合的百分计，可将这一数值对检体克分子浓度的对数作图。我们得到特征性的和剂量有关的排出曲线并且现在有可能测定出检体的浓度，需要多大的浓度才能从受体中将参考物质全部排出、竟争因数K是结合强度的一个标准，K值阐明检体的浓度和参考物质(孕甾酮)的比例，这两种化合物表明从孕甾酮-受体复合物中具有相同的(一样大的)将3H-孕甾酮排出的能力，K值低，表明结合力强(高度亲合力)。 表2 促孕-受体-结合试验 化合物 兔子宫K(促孕素) A 1.0 B 1.6 C 0.7 D 2.9 I 1.5 K 2.1 L 2.6 M 0.9 表2表明，作为例子举出的按照本发明制造的化合物A，B，C11β-(4-甲酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮(I)，17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-11β-(4-丙酰基-苯基)-4，9-雌二烯-3-酮(K)，11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-9α，10α-亚甲基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(L)及3-〔11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-3-氧代-4，9-雌二烯-17α-基〕丙酸内酯(M)在促孕受体-结合试验中比被视为标准的化合物(D)的效力大到4倍之多。 含有本发明的具有一般化学式Ⅰ的化合物可用为医药制剂。 按照本发明制造的具有一般化学式Ⅰ的有医药效用的化合物遵照盖仑派医学的已知方法，可制成医药制剂，用为肠内，经皮的及肠胃外的药品。 本发明的化合物对人的使用剂量每日约为1至1000mg。 在一般化学式Ⅰ含有的R1中的烷基，可达8个碳原子，优先使用4个碳原子的烷基。如果烷基是饱和的，则其取代基最好是使直接和苯环相结合的，也就是说，这些取代基是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或者是它们的羟亚氨衍生物。如果烷基是不饱和的，它们就是α，β-不饱和基，这时最好在链的第1及2碳原子之间有一个双键。 在一般化学式Ⅰ的R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11及R12或R8上含有的烷基，酰基，及烷氧基应含有1至4个或1至10个碳原子，最好是甲基，乙基，丙基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，甲氧基及乙氧基。 使用烯基时，最好是E或Z的构型的丙烯基。也就是说，如果R4代表-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6，则K最好是零。 如果R9，R10，R11及R12是卤素，最好使用氯。 如果取代基为R9，R10，R11及R12，最好用单取代基，也就是说，这些取代基中的三个(取代基)是氢原子。 具有一般化学式Ⅰ的新的13-烷基-11β-苯基甾烷应按照本专利权利36的方法制备。 从具有一般化学式Ⅱ的化合物开始为了脱水和在4(5)位上形成一个双键，同时分去存在的保护基团应使用酸或酸性离子交换剂处理，可采用已知方法进行酸处理，我们将化学式Ⅱ的化合物(最少含有两个保护基)，溶于可与水混合的溶剂中，如甲醇，乙醇，丙酮的水溶液，在溶液中加入可起到催化作用的数量的无机酸，或磺酸，如盐酸，硫酸，磷酸，过氯酸或对-甲苯磺酸或用一种有机酸，如醋酸，反应的时间，应到水已脱去，保护基业已分离出去为止。反应在0至100℃的温度之间进行，也可用酸性离子交换剂处理。可采用分析法掌握反应过程，例如取样作薄层色谱分析。 在一般化学式Ⅱ中的K，K1，R′3及R′4包括的保护基是在酸性环境内易于分出的基团，例如乙二醇酮缩醇-，乙二硫醇酮缩醇-，2，2-二甲基三亚甲基二醇酮缩醇-，羟亚氨基-，甲氧亚氨基-，四氢吡喃基-，甲氧甲基-及乙氧甲基等。 如果使用的一般化学式Ⅱ的化合物，在其K1含有一个受到保护的羟基，随后就可采用在氧化烯丙基化羟基时所用的一般氧化剂，如铬酸，吡啶，重铬酸吡啶盐，氯铬酸吡啶盐，二氧化锰，沉淀在次乙酰塑料上的碳酸银，氧化后生成氧代化合物。如反应时使用二氧化锰，其温度最好在-20℃及+40℃之间。 将一般化学式Ⅱ的甾族基体6，7，15及16位上引入羟基，R9，R10，R11及R12的每一位置上为一个氢原子，要借助于微生物。 如果我们在发酵时使用的微生物Nigrospora spaerica类型(黑孢菌属)，(CBS98469)则可在6α-羟基化。若用Neurospora crassa(ATCC9278)(脈孢菌属)可在7α-位上、若用S+reptomyces platensis(链霉菌属)(NRRL2364)可在15β-位上、若用Streptomyces toyocaensis(DSM40030)可在16α-位上羟基化。 发酵所需操作条件可使用一般甾族用微生物进行微生物羟基化的方法。一般首先作小试验，微生物酶要用分析手段，特别是薄层分析法进行考察。找出最好的发酵条件，例如选择最有效的培养基，最适当的被酶作用物溶剂或悬浮剂，被酶作用物的浓度，工艺条件，如温度，通气，pH-值，最适宜的发芽时间，在微生物的菌种中投入被酶作用物及其反应的最佳时间。 最适当的做法是，对每一公升培养液使用被酶作用物的浓度约为100至5000mg，pH-值应调到5至7.5范围内，培养温度在20至40℃范围内，最好是在25至35℃之间。对于通气，每公升培养液最好每分钟通入0.5至5公升空气，被酶作用物的转化最好利用薄层色谱分析加以掌握，发酵需要约30至130小时。 这种仲醇构型的转化，可用已知方法，最好用偶氮二碳酸酯/三苯基膦进行Mitsunobu反应(见Synthesis 1981，1，Chem.Commun.1981，840)。 若在甾族基体的C-6，C-7，C-15或C-16位上代入卤素取代基，可按照文献上记载的已知方法利用相应的羟基通过亲核取代，并通过变型。最好用三苯基膦和一卤素源，如CCl4或CBr4(见化学工业-Chem.Ind.1966.900页，Can.J.Chem.1982，210，J.C.S.Perkin I.1982，681页，合成一Synthesis 1983，139页)或若是氟取代则用三氟化(二乙胺基)硫(美国专利3，914，265;有机化学杂志-J.Org.Chem.1983，393页)操作。 如果希望在C-6-，C-7，C-15-或C-16代一个烷基取代基，我们同样要使用相应的羟基化的离析物，羟基被转变为一个活泼基以后，如甲磺酰化物，甲苯磺酰化物，碘盐，溴盐，但是主要使用甲苯磺化物，可使羟基通过转换被置换，如用二烷基铜酸锂或用具有化学式R2Cu(CN)Li2的有机铜酸盐。(美国化学会志-J.Am.chem.Soc.103，7672页1981)。 如此得到的具有一般化学式Ⅰ的化合物，其X代表一个氧原子，在要求的情况下在叔胺存在下和羟氨盐酸盐反应，反应温度在-20至+40℃之间，可生成肟类(化学式Ⅰ中X代表羟亚氨基N～OH，这时羟基可能是顺式的，也可能是反式的)，适当的叔碱，例如，是三甲基胺，三乙基胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，1，5-重氮二环〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)及1，5-重氮二环〔5，4，0〕十-烯-5(DBU)，这里最好使用吡啶。 如果希望将具有一般化学式Ⅰ的化合物进行酯化(式Ⅰ中的R3，R4，R9，R10，R11，R12位含有羟基)，可采取已知的酰基化法，例如在吡啶内和酸酐反应，反应在室温进行。 制备具有一般化学式Ⅱ的初始化合物，可采取欧洲专利申请84101721.3及82400025.1介绍的方法，使用一般化学式Ⅲ的环氧化合物为原料。 这里R2是在β位上。 如引入11β-苯基同时形成Δ9，10-5a-羟基结构，可采取Cu(Ⅰ)-催化的格林纳(grignard)-反应，用相应的芳基镁卤化物(Tetrahydron Letters 1979，2051页)也可使用R2Cu(CN)Li2类型的混合的有机铜酸盐(美国化学会志-J.Amer.Chem.Soc.103(1981)7672)进行反应。 如果希望代入13α-甲基-或者13α-乙基系列的基团(R2是在α-位上)例如可采用在欧洲专利申请84730062.1介绍的用紫外线照射具有一般化合式Ⅳ的中间体。 代入一个9，10-环氧-或者-亚甲基(这时A及B共同代表一个氧原子或者是一个CH2基)是在Δ9，10-5α，17-二羟基-11β-苯基-中间体这一阶段采取已知方法，例如用双氧水，有机过氧酸，如间一氯过氧苯甲酸或过氧苯二甲酸，叔丁羟基过氧化氢，或亚甲基碘或亚甲基溴/锌(Simmons-Smith)。 可采取一般方法代入R3及R4取代基，其法是在C17-侧链结构的17-酮上进行亲核加成并进行第二步反应(烯和甾体-专题报告，“Terpenoids and steroids”，Specialist Periodical Report，伦敦化学协会，Vol.Ⅰ-12)。当在13β-烷基系列的17-酮位上进行的亲核加成时的加成物仅在五环体的β-位上有一个羟基，代入的基是在α-位上;而相应的13表-17-酮的加成，一般是在C-17位上生成两个可能的异构体，但是它们很容易通过色层法或分级结晶进行分离。在许多情况下两种异构物都在医药方面起作用，虽然效果可能不同。 HC≡CX的亲核加成，其X代表氢、具有1至4个C-原子的烷基、或卤素，可借助于具有一般化学式MC≡CX的化合物进行，其中X所代表的和以上所列举的相同，而M则代表一个碱金属。 金属有机化合物也可就地生成，即时和17-酮反应。例如我们对17-酮在一种适当的溶剂内通入乙炔并加入碱金属，特别是钾，钠或锂，在有醇或氨存在下使之反应。碱金属也可用例如甲基-或丁基锂的形式反应。作为溶剂特别可用二烃基醚，四氢呋喃，二噁烷，苯及甲苯。 为了制备17-氯乙炔化合物，可以就地使氯乙炔的有机金属化合物，-这种化合物是用1.2-二氯乙烯和碱金属乙醚溶液(如甲基锂或丁基锂溶液)制成的-和17-酮在溶剂中进行反应，溶剂是四氢呋喃或二乙醚。 17-溴乙炔化合物也可用相应的乙炔离析物経溴化而制备〔应用化学Angew.Chem.96，720(1984)〕。 17-乙炔基-17-羟基-化合物在酒精溶液内使用汞催化剂进行水合而生成17-乙酰基-17-羟基-化合物(化学会志Chem.Ber.111(1973)3086-3093)。 在17-位上代入3-羟丙炔基-，-丙烯基，-丙基可使炔丙醇金属衍生物，例如1-锂-3-四氢呋喃-2′-氧基-丙炔-1将17-酮转化成17-(3-羟基-丙炔基)-17-羟基-化合物，随后加氢可成为17-(3-羟丙基-或羟丙烯基)-17-羟基化合物。氢化反应必须在如下条件下进行，它必须全部和C-C三键反应，而不得将存在的四取代基9(10)双键饱和。 如果按照如下操作则可以获得成功，例如加氢在室温及常压下在溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯内进行，加贵金属，如铂或钯为催化剂。 若代入同系的羟炔基-，羟烯基-及羟烷基则可在相应情况下和同系的炔丙醇反应制备之。 具有z-构型化双键的羟丙烯基的生成是将炔式三键用脱去活性的贵金属催化剂加氢制备的(J.Fried，J.A.EdwardsOrganic Rcactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，134页，及H.O.HouseModern Synthetic Reactions 1972，19页)。作为脱去活性的贵金属催化剂例如可用在硫酸钡上沉淀10%的钯，在胺存在下或在加有醋酸铅(Ⅱ)下将5%钯沉淀在碳酸钙上，加氢过程应在已吸收一个分子当量氢时中止。 烃丙烯基的E-构型的双键化合物系采取已知方法将炔式三键还原生成的。在文献上载有一系列方法可将炔化合物转变为反式-烯烃，例如在液氨内用钠还原(J.Am.Chem.Soc.63(1941)216页)，在液氨内用氨基钠还原(J.Am.Chem.Soc.1955，3558)，在低分子胺中用锂还原(J.A.C.S.77，(1955)3378)，用甲硼烷还原(J.Am.Chem.Soc.93(1971)3395及94(1972)6560)，用二异丁基铝氢化物及甲基锂还原(J.Am.Chem.Soc.89(1967)5085)，特别是用氢化锂铝/醇化物还原(J.Am.Chem.Soc.89(1967)4245页)。另一可能性是用硫酸铬(Ⅱ)，在水或二甲基甲酰胺存在下在弱酸性环境内将三键还原(J.Am.Chem.Soc.86(1964)4358)以及一般采用的过渡金属化合物在转变氧化级时进行还原。 如果要求最后产品是化学式Ⅰ，其R3/R4代表 这样就可以将17-(3-羟丙基)-化合物使用已知方法氧化，例如用琼氏试剂(Jones′ Reagent)，二氧化锰，重铬酸吡啶盐，氯铬酸吡啶盐，铬酸吡啶或Fetizon试剂，碳酸银/次乙酰塑料(Compt.rend.267(1968)900)。 若愿代入以下基团 就可将17-酮和甲苯磺酰基甲基异氰化物反应将酮转变为腈化合物，使17-腈化合物和甲基锂或甲基镁溴化物作用可得17-乙酰基化合物，在四氢呋喃内加叔丁酸钾使之烯醇化并与碘甲烷反应，可将所要求的基团代入17-位上。 氰甲基侧链的构成可采用已知方法例如将17-酮转变为螺旋环氧化合物，然后用HCN将螺旋环氧分裂出去，即可获得成功(见Z.Chem.18(1978)259-260)。 代入17-羟乙酰基侧链也可采用已知方法，例如按照J.Organic Chem.47(1982)，-2993-2995)介绍的方法操作。 在6-，7-，15-，16-或17-位上的游离羟基也可使用已知方法进行酯化或醚化。 下列各菌种Neurospora crassa(ATCC9278)，Nigrospora Shaerica(CBS 98469)，Streptomyces Platensis(NRRL 2364)及Strentomyces toyocaensis贮存于德国微生物收集中心(Deutschen Sammlung Von Mikrooganismen)，其编号为DSM894，DSM3392，DSM40041及DSM40030。 例1 17-α-乙炔基-11β-(4-甲酰基苯基)-17β-羟基-4.9-雌二烯-3-酮 将9.0克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-17α-乙炔基-9-雌二烯-5α，17β-二醇在90ml 70%的醋酸水溶液中于50℃搅拌30分钟。冷却后投入冰水内，加氨水中和，用二氯甲烷萃取，用乙酸乙酯/二异丙醚将粗产品结晶，可得5.3克17α-乙炔基-11β-(4-甲酰基苯基)-17β-羟基-4，9-雌二烯-3-酮。融点197-198℃。 原料的制备可如下操作 a、在25克4-溴苯甲醛在250ml二氯甲烷溶液内相继加入37.5克2，2-二甲基-丙烷-1，3-二醇，18.75ml原甲酸三甲酯及20mg对-甲苯磺酸后，在室温搅拌24小时。 将得到的溶液倾入饱和的NaHCO3水溶液内，用二乙醚萃取。用己烷将粗产品结晶，得到37.1克4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-溴苯，融点62-64℃。 b、在120ml无水四氢呋喃和4.5克镁屑的悬浮液中，在25℃先加入0.05ml碘甲烷，随后加入在270ml无水四氢呋喃中溶解的54克4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-溴苯溶液，投料时应使内温不超过45℃。在镁全部溶解后，冷却到+5℃，将1.07克CuCl分次投入反应液内，再搅拌15分钟，随后在+5℃逐滴滴入25.4克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-5α，10α-环氧-9(11)-雌烯-17β-醇在250ml无水四氢呋喃的溶液、投料完毕后，再在室温搅拌2小时，随后投入冰水/氨水的混合液中，用乙酸乙酯萃取，将如此得到的油性粗产品，在氧化铝上用己烷/乙酸乙酯(Merck，三级，中性)作色层分析。用乙酸乙酯/二异丙醚将主要部分结晶，得到33.8克3，3-(2，2-二甲基三亚甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-9-雌烯-5α，17β-二醇，融点218-220℃，〔α〕25D+36.0°(CH2Cl2，C＝0.505)。 c、将一个由12.7克在b节得到的产品，74ml环己酮，7.1克异丙醇铝及494ml甲苯的悬浮液加热回流四小时，这时应蒸出约三分之一的溶剂。冷却后投入冰水内，将生成的乳状液经过塞里塑料过滤，用乙酸乙酯彻底洗涤过滤滤得的产品，分出滤液的有机相，用无水Na2SO4将分出的有机相干燥，浓缩。用Al2O3(中性，三级)、己烷/乙酸乙酯色层分析后，用己烷/乙醇将主要部分结晶，可得9.6克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-5α-烃基-9-雌烯-17-酮，融点209-211℃，〔α〕25D+62.3°(CH2Cl2，C＝0.510)。 d、在0℃通乙炔，在30分钟内将495ml无水四氢呋喃饱和，随后滴入n-丁基锂溶于己烷的15%的溶液100ml，随后将在c项得到酮8.75克溶于135ml无水四氢呋喃，滴入以上的溶液内，在室温搅拌3.5小时，倾入约2公升冰水内并用乙酸乙酯提取，如此得到的油质粗产品9.0克，不需要再纯化即可投入最后产品的制备。 例2 11β-(4-甲酰基苯基)-17β-烃基-17α-〔1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮 将20.1克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)苯基〕-17α-(1-丙炔基)-9-雌烯-5α，17β-二醇溶于83ml 70%醋酸水溶液内，在60℃搅拌30分钟，如在例1的条件进行加工，用二氯甲烷/二异丙基醚将粗产品结晶，可得10.6克标题所列化合物，融点207-208℃。 原料的制备可采用下面方法 在0℃通入甲基乙炔将1040ml无水四氢呋喃饱和，随后在0至+5℃滴入84.4ml 15%的正(n)-丁基锂溶液，投料完毕后搅拌15分钟，然后滴入一个19.4克3，3-(2，2二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-5α-羟基-9-雌烯-17-酮(参看例1c)溶液，在室温再搅拌60分钟，倾入冰水内，用乙酸乙酯提取，不必再加工即可使20.1克粗产品得入最后产品的制备。 例3 11β-(4-甲酰基苯基)-17α-羟基-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-4，9-甾二烯-3-酮 在例1条件下使1.1克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-9-甾烯-5α，17α-二醇在60℃和15ml 70%醋酸反应。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯将粗产品色层分析，可得530mg标题的化合物，它是无定形体。〔α〕25D+437.8°(CHCl3，C＝0.5)。 原料可用以下方法制备 a)将4.0克用例1c法得到的酮在600ml二噁烷的溶液放在一个石英浸渍设备内，在25℃用Hg-高压灯(菲利浦HPK125)照射35分钟，用喷水泵减压，抽出溶剂，在Al2O3(Merck，中性，三级)上用己烷/乙酸乙酯将油质残渣作色层分析，用二异丙醚将主要部分结晶，可得2.05克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-5α-羟基-13α-甲基-9-甾烯-17-酮，融点185-187℃。〔α〕25D+27.3°(CH2Cl2，C＝0.53)。 b)在例2a)的操作条件下将1.9克在a)项得到的酮和甲基乙炔反应，将粗产品在Al2O3上用己烷/乙酸乙酯色层分析并用CH2Cl2/乙酸乙酯结晶，可得1.22克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-9-甾烯-5α，17α-二醇，融点240-243℃。〔α〕25D+35.2°(CH2Cl2，C＝0.5)。 例4 11β-(3-甲酰基苯基)-17β-羟基-17α-羟基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮 将2.7克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-9-雌烯-5α，17β-二醇在例1的操作条件下用30ml 70%的醋酸分离出来。将得到的粗产品用二氯甲烷/丙酮结晶，可得1.15克标题的化合物，融点260-262℃。〔α〕25D-60.2°(吡啶，C＝0.35)。 可用下法制备原料 在例1a)的操作条件下将31.7ml3-溴苯甲醛，75克2，2-二甲基-丙烷-1，3-二醇，37.6ml原甲酸三甲酯及50mg对-甲苯磺酸在500ml二氯甲烷内反应，并在例1a)条件下用己烷结晶，得到78.0克3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-甲基-溴苯，融点42-43℃。 b)在例1b)项条件下将15.0克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-5α，10α-环氧-9(11)-雌烯-17β-醇，62.2克，在a)项条件下得到的酮缩醇，和/4.82克镁，0.08ml碘甲烷及1.02克CuCl在420ml四氢呋喃内反应，经过Al2O3及己烷/乙酸乙酯色层分析可得19.6克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)苯基〕-9-雌烯-5α，17β-二醇，是无色油体。 c)将在b)项下得到的产品(18.0克)，10.3克异丙醇铝，112ml环己酮，560ml甲苯在例1c)项条件下，用Oppenauer法氧化，用二异丙醚将得到的粗产品结晶，得到13.8克17-酮。融点195-197℃。〔α〕25D+51.2°(CH2Cl2，C＝0.5)。 d)在例2a)项条件下将2.5克在c)项条件下得到的酮和甲基乙炔的锂衍生物反应。可将粗产品直接用于最后产品的制备，不需要纯化。 例5 11β-(3-甲酰苯基)-17α-羟基-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-4，9-甾二烯-3-酮 类似于例1将1.0克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-9-甾烯-5α，17α-二醇进行酸性水解，将粗产品用硅胶-己烷/丙酮进行色层分析，可得560mg无定形体的标题化合物。〔α〕25D+326°(CHCl3，C＝0.525)。 可如下制备原料 a)在例3a)项条件下照射用例4c)项得到的3.5克酮(溶于525ml二噁烷的溶液)，粗产品用Al2O3一己烷/乙酸乙酯色层分析，将主要部分用二异丙醚结晶，可得1.97克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-5α-羟基-13α-甲基-9-甾烯-17-酮，融点209-211℃。〔α〕25D+27°(CH2Cl2，C＝0.525)。 b)将在a)项得到的产品(1.8克)和甲基乙炔在例2a)项条件下反应，经过色层分析并用乙酸乙酯/二异丙醚结晶可得1.12克3，3-(2，2-二甲基-三亚甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-9-甾烯-5α，17α-二醇。融点167-170℃。〔α〕25D+35...
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