使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症患者的方法技术

本发明专利技术涉及分子生物学和癌症生物学的领域。具体地，本发明专利技术涉及用法尼基转移酶抑制剂(FTI)治疗对象的方法，其包括根据所述对象中某些免疫基因的基因分型和表达分布以及RAS突变状态确定所述对象是否可能响应FTI治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症患者的方法
本专利技术涉及分子生物学和癌症生物学的领域。本文提供的是使用某些免疫相关基因作为生物标志物来预测患有癌症的对象中对法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferaseinhibitor)治疗的临床敏感性和治疗反应的方法。本文进一步提供的是进行这些方法的试剂盒。专利技术背景患者群体分层以提高治疗响应率在癌症患者的临床管理中越来越有价值。法尼基转移酶抑制剂(FTI)是在治疗癌症如白血病、淋巴瘤和某些实体瘤方面有用的治疗试剂。然而，患者对FTI治疗的响应不同。因而，预测癌症患者对FTI治疗的响应的方法，或选择进行FTI治疗的患者的方法代表了未被满足的需求。本专利技术的方法和组合物满足了这些需求，并提供了其他相关的优点。专利技术概述本文提供的是用FTI治疗的癌症患者的群体选择的方法。本文提供的方法部分地基于以下发现，某些免疫基因的基因型和表达水平可以用于预测癌症患者对FTI治疗的响应性。在某些实施方式中，本文提供的治疗对象的癌症的方法包括(a)对所述对象进行KIR分型，其中所述对象是KIR2DS2或KIR2DS5的携带者，和(b)向所述对象施用治疗有效量的FTI。在某些实施方式中，所述对象是KIR2DS2的携带者。在某些实施方式中，所述对象是KIR2DS5的携带者。在某些实施方式中，所述对象是KIR2DS2和KIR2DS5的携带者。在某些实施方式中，本文提供的方法进一步包括在向所述对象施用FTI治疗之前对所述对象进行HLA分型，其中所述对象是HLA-C2的携带者。在某些实施方式中，所述对象是KIR2DS2和HLA-C2两者的携带者。在某些实施方式中，对象的KIR分型包括确定来自所述对象的样品中KIR基因的存在。在某些实施方式中，所述样品是血液样品。在某些实施方式中，所述样品是骨髓样品。在某些实施方式中，所述样品是外周血单核细胞(PBMC)。在某些实施方式中，所述样品是富集的天然杀伤(NK)细胞。在某些实施方式中，所述KIR分型通过测序、聚合酶链式反应(PCR)、DNA微阵列、质谱(MS)、单核苷酸多态性(SNP)分析、免疫印迹分析或酶联免疫吸附分析(ELISA)来进行。在一个实施方式中，所述KIR分型通过PCR进行。在一个实施方式中，所述KIR分型通过DNA微阵列进行。在一个实施方式中，所述KIR分型通过免疫印迹分析或ELISA进行。在某些实施方式中，本文提供的治疗对象的癌症的方法包括(a)测定来自所述对象的样品中选自由KIR2DS2、KIR2DL2、KIR2DS5、KIR2DL5和GZMM构成的组的生物标志物的表达水平，其中(i)所述样品中KIR2DS2的表达水平高于KIR2DS2的参考表达水平；(ii)所述样品中KIR2DL2的表达水平低于KIR2DL2的参考表达水平；(iii)所述样品中KIR2DS5的表达水平高于KIR2DS5的参考表达水平；(iv)所述样品中KIR2DL5的表达水平低于KIR2DL5的参考表达水平；或(v)所述样品中GZMM的表达水平高于GZMM的参考表达水平；或其任何组合；和(b)向所述对象施用治疗有效量的FTI。在某些实施方式中，本文提供的治疗对象的癌症的方法包括(a)测定来自所述对象的样品中KIR2DS2和KIR2DL2的表达水平、或KIR2DS5和KIR2DL5的表达水平，其中(i)所述样品中KIR2DS2的表达水平与KIR2DL2的表达水平的比例高于参考比例；或(ii)所述样品中KIR2DS5的表达水平与KIR2DL5的表达水平的比例高于参考比例；和(b)向所述对象施用治疗有效量的FTI。在某些实施方式中，所述样品是血液样品。在某些实施方式中，所述样品是骨髓样品。在某些实施方式中，所述样品是外周血单核细胞(PBMC)。在某些实施方式中，所述样品是富集的NK细胞。在某些实施方式中，所述NK细胞在体外进一步扩增。在某些实施方式中，测定生物标志物的表达水平包括测定所述生物标志物的蛋白质水平。测定生物标志物的蛋白质水平的方法可以是免疫组织化学(IHC)方法、免疫印迹分析、流式细胞计(FACS)或ELISA。在某些实施方式中，生物标志物的蛋白质水平通过ELISA测量。在某些实施方式中，测定生物标志物的表达水平包括测定所述生物标志物的mRNA水平。测定生物标志物的mRNA水平的方法可以是qPCR、RT-PCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术或FISH。在某些实施方式中，生物标志物的mRNA水平通过qPCR或RT-PCR来测量。在某些实施方式中，所述对象是癌症患者。在某些实施方式中，所述对象患有血液癌症。在某些实施方式中，所述对象患有实体肿瘤。所述实体肿瘤可以是良性肿瘤或癌症。在某些其他实施方式中，所述对象患有前恶变状况(premalignantcondition)。所述血液癌症可以是急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合症(MDS)、慢性单核细胞性白血病(CMML)、天然杀伤细胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然杀伤细胞白血病(NK白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)或慢性粒细胞性白血病(CML)。在某些实施方式中，所述患者是MDS患者。所述MDS患者可以患有极低风险MDS、低风险MDS、中间风险MDS、或高风险MDS。在某些实施方式中，所述患者是较低风险MDS患者，其可以患有极低风险MDS、低风险MDS、中间风险MDS。在某些实施方式中，所述患者是AML患者。在某些实施方式中，所述AML患者是缓解诱导后的或移植后的。在某些实施方式中，所述AML患者超过60岁，否则或不适合症状缓解诱导。在某些实施方式中，本文提供的选择FTI治疗的癌症患者的方法包括(a)对所述对象进行KIR分型，其中所述对象是KIR2DS2或KIR2DS5的携带者，和(b)向所述对象施用治疗有效量的FTI。在某些实施方式中，所述方法a)对所述对象进行KIR分型，其中所述对象是KIR2DS2或KIR2DS5的携带者，b)对所述对象进行HLA分型，其中所述对象是HLA-C2的携带者，和(c)向所述对象施用治疗有效量的FTI。在某些实施方式中，所述对象是KIR2DS2和HLA-C2两者的携带者。在某些实施方式中，所述选择FTI治疗的癌症患者的方法包括(a)测定来自所述对象的样品中选自由KIR2DS2、KIR2DL2、KIR2DS5、KIR2DL5和GZMM构成的组的生物标志物的表达水平，其中(i)所述样品中KIR2DS2的表达水平高于KIR2DS2的参考表达水平；(ii)所述样品中KIR2DL2的表达水平低于KIR2DL2的参考表达水平；(iii)所述样品中KIR2DS5的表达水平高于KIR2DS5的参考表达水平；(iv)所述样品中KIR2DL5的表达水平低于KIR2DL5的参考表达水平；或(v)所述样品中GZMM的表达水平高于GZMM的参考表达水平；或其任何组合；和(b)向所述对象施用治疗有效量的FTI。在某些实施方式中，本文提供的选择FTI治疗的癌症患者的方法包括(a)测定来自所述对象的样品中KIR2DS2和KIR2DL2的表达水平、或KIR2DS5和KIR2DL5的表达水平，其中(i)所述样品中KIR2DS本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗对象的实体肿瘤的方法，包括(a)确定来自所述对象的样品中H‑Ras突变的存在或缺乏，和随后(b)如果所述样品被确定具有H‑Ras突变，向所述对象施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂(FTI)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.17 US 62/206,194;2015.09.15 US 62/218,927;1.一种治疗对象的实体肿瘤的方法，包括(a)确定来自所述对象的样品中H-Ras突变的存在或缺乏，和随后(b)如果所述样品被确定具有H-Ras突变，向所述对象施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂(FTI)。2.权利要求1的方法，其中所述H-Ras突变包含选自由G12、G13、Q61和其任何组合构成的组的密码子处的氨基酸取代。3.权利要求1或2的方法，进一步包含确定K-Ras突变或N-Ras突变的存在或缺乏，其中所述样品不具有K-Ras突变或N-Ras突变。4.权利要求3的方法，其中所述样品具有野生型K-Ras和野生型N-Ras。5.权利要求1到4的任一项的方法，其中所述样品是组织活检物。6.权利要求1到4的任一项的方法，其中所述样品是肿瘤活检物。7.权利要求1到6的任一项的方法，其中确定Ras突变的存在或缺乏包括分析获自所述样品的核酸。8.权利要求7的方法，其中所述Ras突变通过测序、聚合酶链式反应(PCR)、DNA微阵列、质谱(MS)、单核苷酸多态性(SNP)分析、变性高效液相色谱(DHPLC)或限制性片断长度多态性(RFLP)分析来确定。9.权利要求8的方法，其中Ras突变通过PCR来确定。10.权利要求8的方法，其中Ras突变通过测序来确定。11.权利要求1到6的任一项的方法，其中确定Ras突变的存在或缺乏包括分析获自所述样品的蛋白质。12.权利要求1到6的任一项的方法，其中所述癌症是血液癌症或实体肿瘤。13.权利要求12的方法，其中所述癌症是HPV阴性的。14.权利要求12的方法，其中所述癌症是晚期的或转移性的。15.权利要求12的方法，其中所述癌症是选自以下构成的组的实体肿瘤：肝细胞癌、头颈癌、唾液腺肿瘤、甲状腺瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、黑素瘤、胃癌、胰腺癌和肺癌。16.权利要求13的方法，其中所述癌症是头颈癌。17.权利要求16的方法，其中所述头颈癌是头颈鳞状细胞癌(NHSCC)。18.权利要求17的方法，其中所述HNSCC是HPV阴性的HNSCC。19.权利要求17或18的方法，其中所述HNSCC是复发/难治的HNSCC。20.权利要求13的方法，其中所述癌症是唾液腺肿瘤。21.权利要求20的方法，其中所述唾液腺肿瘤是晚期唾液腺肿瘤。22.权利要求13的方法，其中所述癌症是甲状腺瘤。23.权利要求21的方法，其中所述甲状腺瘤是恶性甲状腺瘤，或晚期甲状腺瘤。24.权利要求12的方法，其中所述癌症是选自以下构成的组的血液癌症：骨髓增殖性赘生物(MPN)、骨髓增生异常综合症(MDS)、慢性单核细胞性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)、天然杀伤细胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然杀伤细胞白血病(NK白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和慢性粒细胞性白血病(CML)。25.一种治疗对象的恶性甲状腺瘤的方法，包括(a)确定所述对象的甲状腺瘤的样品中H-Ras突变的存在或缺乏，和随后(b)如果所述样品被确定具有H-Ras突变，向所述对象施用治疗有效量的替吡法尼。26.一种治疗对象的NHSCC的方法，包括(a)确定所述对象的HNSCC的样品中H-Ras突变的存在或缺乏，和随后(b)如果所述样品被确定具有H-Ras突变，向所述对象施用治疗有效量的替吡法尼。27.一种治疗对象的唾液腺肿瘤的方法，包括(a)确定来自所述对象的所述唾液腺肿瘤的样品中H-Ras突变的存在或缺乏，和随后(b)如果所述样品被确定具有H-Ras突变，向所述对象施用治疗有效量的替吡法尼。28.一种治疗对象的癌症的方法，包括(a)确定来自所述对象的样品中Ras突变的存在或缺乏，所述Ras突变包含K-Ras突变或N-Ras突变，和随后(b)如果所述样品被确定缺乏所述K-Ras突变或所述N-Ras突变，向所述对象施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂(FTI)。29.权利要求28的方法，其中所述Ras突变包含K-Ras突变。30.权利要求28的方法，其中所述Ras突变包含N-Ras突变。31.权利要求28的方法，其中所述Ras突变包含K-Ras突变和N-Ras突变。32.权利要求28到31的任一项的方法，其中所述K-Ras突变包含选自由G12、G13、Q61和其任何组合构成的组的密码子处的氨基酸取代。33.权利要求28到31的任一项的方法，其中所述N-Ras突变包含选自由G12、G13、Q61和其任何组合构成的组的密码子处的氨基酸取代。34.权利要求28到33的任一项的方法，其中所述Ras突变包含K-Ras中G12、G13和Q61处的氨基酸取代；以及N-Ras突变中G12、G13和Q61处的氨基酸取代。35.权利要求28到33的任一项的方法，其中所述样品不具有K-Ras突变或N-Ras突变。36.权利要求35的方法，其中所述样品具有野生型K-Ras。37.权利要求35的方法，其中所述样品具有野生型N-Ras。38.权利要求35的方法，其中所述样品具有野生型K-Ras和野生型N-Ras。39.权利要求28到38的任一项的方法，其中所述Ras突变进一步包含H-Ras突变，以及所述样品被确定具有所述H-Ras突变。40.权利要求39的方法，其中所述H-Ras突变包含选自由G12、G13、Q61和其任何组合构成的组的密码子处的氨基酸取代。41.权利要求28到40的任一项的方法，其中所述样品是组织活检物。42.权利要求28到40的任一项的方法，其中所述样品是肿瘤活检物。43.权利要求28到40的任一项的方法，其中所述体液样品是血液样品、血清样品或骨髓样品。44.权利要求28到43的任一项的方法，其中确定Ras突变的存在或缺乏包括分析获自所述样品的核酸。45.权利要求44的方法，其中所述Ras突变通过测序、聚合酶链式反应(PCR)、DNA微阵列、质谱(MS)、单核苷酸多态性(SNP)分析、变性高效液相色谱(DHPLC)或限制性片断长度多态性(RFLP)分析来确定。46.权利要求45的方法，其中Ras突变通过PCR来确定。47.权利要求45的方法，其中Ras突变通过测序来确定。48.权利要求28到43的任一项的方法，其中确定Ras突变的存在或缺乏包括分析获自所述样品的蛋白质。49.权利要求28到48的任一项的方法，其中所述癌症是骨髓增殖性赘生物(MPN)、骨髓增生异常综合症(MDS)、慢性单核细胞性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)、天然杀伤细胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然杀伤细胞白血病(NK白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、慢性粒细胞性白血病(CML)或实体肿瘤。50.权利要求49的方法，其中所述癌症是MDS。51.权利要求50的方法，其中所述MDS是较低风险MDS。52.权利要求49的方法，其中所述癌症是CMML。53.权利要求52的方法，其中所述CMML是低风险CMML或中间风险CMML。54.权利要求52的方法，其中所述CMML是骨髓增生异常性CMML或骨髓增殖性CMML。55.权利要求49的方法，其中所述癌症是AML。56.权利要求55的方法，其中所述对象是缓解诱导之后的或移植之后的。57.权利要求55的方法，其中所述对象超过60岁，或不适合缓解诱导。58.权利要求49的方法，其中所述癌症是选自以下构成的组的实体肿瘤：肝细胞癌、头颈癌、唾液腺肿瘤、甲状腺瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、黑素瘤、胃癌、胰腺癌和肺癌。59.一种治疗对象的CMML的方法，包括(a)确定所述对象具有野生型K-Ras，和随后(b)向所述对象施用治疗有效量的替吡法尼。60.一种治疗对象的CMML的方法，包括(a)确定所述对象具有野生型N-Ras，和随后(b)向所述对象施用治疗有效量的替吡法尼。61.一种治疗对象的CMML的方法，包括(a)确定所述对象具有野生型K-Ras和野生型N-Ras，和随后(b)向所述对象施用治疗有效量的替吡法尼。62.一种治疗对象的癌症的方法，包括(a)对所述对象进行KIR分型，其中所述对象是KIR2DS2或KIR2DS5的携带者，和(b)向所述对象施用治疗有效量的FTI。63.权利要求62的方法，其中所述对象是KIR2DS2的携带者。64.权利要求62的方法，其中所述对象是KIR2DS5的携带者。65.权利要求62到64的任一项的方法，进一步包括对所述对象进行HLA分型，其中所述对象是HLA-C2的携带者。66.权利要求65的方法，其中所述对象是KIR2DS2和HLA-C2的携带者。67.权利要求65或66的方法，其中所述HLA-C2的携带者是HLA-C2纯合的。68.权利要求62到67的任一项的方法，其中KIR分型包括确定来自所述对象的样品中KIR基因的存在，其中所述KIR基因选自由KIR2DS2、KIR2DL2、KIR2DS5和KIR2DL5构成的组。69.权利要求62到67的任一项的方法，其中KIR分型和HLA分型通过测序、聚合酶链式反应(PCR)、DNA微阵列、质谱(MS)、单核苷酸多态性(SNP)分析、免疫印迹分析或酶联免疫吸附分析(ELISA)来进行。70.权利要求69的方法，其中KIR分型通过利用MS的SNP分析来进行。71.权利要求68到70的任一项的方法，其中所述样品是血液样品或骨髓样品。72.权利要求68到70的任一项的方法，其中所述样品是外周血单核细胞(PBMC)。73.权利要求68到70的任一项的方法，其中所述样品是富集的NK细胞。74.一种治疗对象的癌症的方法，包括(a)测定来自所述对象的样品中选自由KIR2DS2、KIR2DL2、KIR2DS5、KIR2DL5和GZMM构成的组的生物标志物的表达水平，其中(i)所述样品中KIR2DS2的表达水平高于KIR2DS2的参考表达水平；(ii)所述样品中KIR2DL2的表达水平低于KIR2DL2的参考表达水平；(iii)所述样品中KIR2DS5的表达水平高于KIR2DS5的参考表达水平；(iv)所述样品中KIR2DL5的表达水平低于KIR2DL5的参考表达水平；或(v)所述样品中GZMM的表达水平高于GZMM的参考表达水平；以及(b)向所述对象施用治疗有效量的FTI。75.一种治疗对象的癌症的方法，包括(a)测定来自所述对象的样品中KIR2DS2和KIR2DL2，或KIR2DS5和KIR2DL5的表达水平，其中(i)所述样品中KIR2DS2的表达水平与KIR2DL2的表达水平的比例高于参考比例；或(ii)所述样品中KIR2DS5的表达水平与KIR2DL5的表达水平的比例高于参考比例；和(b)向所述对象施用治疗有效量的FTI。76.权利要求74的方法，包括测定KIR2DS2的表达水平，其中所述样品中KIR2DS2的表达水平高于KIR2DS2的参考表达水平。77.权利要求74的方法，包括测定KIR2DL2的表达水平，其中所述样品中KIR2DL2的表达水平低于KIR2DL2的参考表达水平。78.权利要求74的方法，包括测定KIR2DS5的表达水平，其中所述样品中KIR2DS5的表达水平高于KIR2DS5的参考表达水平。79.权利要求74的方法，包括测定KIR2DL5的表达水平，其中所述样品中KIR2DL5的表达水平低于KIR2DL5的参考表达水平。80.权利要求74的方法，包括测定GZMM的表达水平，其中所述样品中GZMM的表达水平高于GZMM的参考表达水平。81.权利要求75的方法，包括测定KIR2DS2和KIR2DL2的表达水平，其中所述样品中KIR2DS2的表达水平与KIR2DL2的表达水平的比例高于参考比例。82.权利要求75的方法，包括测定KIR2DS5和KIR2DL5的表达水平，其中所述样品中KIR2DS5的表达水平与KIR2DL5的表达水平的比例高于参考比例。83.权利要求74到82的...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼奥·瓜尔贝托，凯瑟琳·罗斯·肖尔兹，
申请(专利权)人：库拉肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US