一类奎尼定衍生物催化剂、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一类奎尼定衍生物催化剂，其结构式如式I所示：

Catalyst, preparation and application of a class of quinidine derivatives

The present invention discloses a class of quinidine derivative catalysts, whose structural formula is as shown in formula I.

【技术实现步骤摘要】
一类奎尼定衍生物催化剂、制备方法及应用
本专利技术属于生物碱在有机催化应用
，具体涉及一类奎尼定衍生物催化剂、制备方法及应用。
技术介绍
芸苔素内酯于1979年被美国的Grove等从油菜花粉中分离并经光衍射和超微量分析确定出结构以来，超过三十种的类似物从植物中被分离或人工合成出来，它们被总称为芸苔素甾醇类似物，简称为brassinosteroids(BRs)。现在已肯定BRs的生理功能不同于以前的五大类植物激素，是一类活性极高的新型植物内源激素。BRs的基本结构都是胆甾烯的衍生物，通过多种生物测试，一般认为以下几点对其生物活性是重要的：22(R)，23(R)-二羟基；24(S)甲基或乙基；B环上的7-位氧内酯和6-位的酮；3(α)-羟基，2(α)，3(α)-二羟基和3(α)，4(β)-二羟基；A/B环为反式链接。以豆甾醇为原料化学合成28表芸苔素内酯的工艺路线如图1，第6步双键氧化制备四羟基醇的反应决定了最终产品的立体构型及其生物活性。四氧化锇能有效地与烯烃加成，在有其它氧化剂的存在下将烯烃全部转化为顺式的双羟基化合物，这是在有机反应中选择性最高和最有效的反应之一。在上述的第6步反应中，四氧化锇高选择性地将两个双键转化为顺式双羟基，在产物的A环上生成了理想的2(α)，3(α)-二羟基，但在侧链的双键位置，主要生成的是22(S)，23(S)-二羟基。2(α)，3(α)，22(S)，23(S)-四羟基醇经过第7步反应生成的2(α)，3(α)，22(S)，23(S)构型的28表芸苔素内酯产物称为S体28表芸苔素内酯，也称为表高芸苔素内酯，而2(α)，3(α)，22(R)，23(R)构型的28表芸苔素内酯称为R体28表芸苔素内酯，也称为高芸苔素内酯。有生物测试证明高芸苔素内酯较之表高芸苔素内酯体现出明显高的生物活性。在四氧化锇的烯烃氧化反应中加入手性的配体可以得到不对称的顺式双羟基产物，在28表芸苔素内酯合成工艺的第6步反应中加入奎尼定衍生物配体能够生成高选择性的2(α)，3(α)，22(R)，23(R)-四羟基醇，再经过第7步反应得到高生物活性的R体28表芸苔素内酯，即高芸苔素内酯。已有报道的奎尼定衍生物配体较多，大都利用奎尼定分子中的乙烯基和羟基进行衍生化而得，从结构上来看有单分子奎尼定和双分子奎尼定衍生物之分，如单分子奎尼定衍生物配体见图2；双分子奎尼定衍生物配体见图3。以下几种配体比较常用于28表芸苔素内酯的合成：DHQD-CLB(图4)；DHQD-PHN(图5)；DHQD-MEQ(图6)。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是提出一类奎尼定衍生物催化剂，该类化合物来源丰富，价格低廉，作为手性配体用于28表芸苔素内酯合成中的双键的双羟基化反应，能表现出较高的R体构型的不对称选择性。本专利技术的目的将通过以下技术方案得以实现：一类奎尼定衍生物催化剂，其结构式如式I所示：上述的一类奎尼定衍生物催化剂，其中，所述R1选自卤素，烷基或烷氧基；所述R2选自卤素，烷基或烷氧基；所述R3选自卤素，烷基或烷氧基；所述R4选自卤素，烷基或烷氧基；所述R5选自卤素，烷基或烷氧基。上述的一类奎尼定衍生物催化剂，其中，所述烷基选自C1-C5的烷基，所述烷氧基选自C1-C5的烷氧基。本专利技术的第二个目的是提出一类奎尼定衍生物催化剂的制备方法，制备工艺成熟简单。上述奎尼定衍生物催化剂的制备方法，包括如下步骤：1)化合物18还原反应得到化合物19；2)化合物14通过取代反应制得化合物15；化合物15与丙二酸二乙酯环合生成化合物16；化合物16通过三氯氧磷氯化生成化合物17；3)化合物17与化合物19缩合反应得到所述式I；上述的一类奎尼定衍生物催化剂的制备方法，其中，步骤3)的具体操作步骤包括如下：取化合物19，通入惰性气体，加DMSO，搅拌溶解，室温下加入NaH，反应1h，加入化合物17，升温至90-110℃反应7-10h，降温，加EDTANa，氨水，乙酸乙酯，水，搅拌1h，分液得有机相和水相，将有机相过柱得所述式I。上述的一类奎尼定衍生物催化剂的制备方法，其中，所述氨水为浓度30％的氨水。上述的一类奎尼定衍生物催化剂的制备方法，其中，EDTANa∶氨水∶乙酸乙酯∶水的用量比为10g∶7ml∶50ml∶50ml。上述的一类奎尼定衍生物催化剂在28表云苔素内酯的不对称合成中的应用。与现有技术相比，本专利技术提供的一类奎尼定衍生物催化剂、制备方法及应用，达到的技术效果是：本专利技术的一类奎尼定衍生物催化剂来源丰富，价格低廉，制备工艺成熟简单，经4，6-二氯-2-取代苯基嘧啶和二氢奎尼定缩合而得；实验表明，该类化合物作为手性配体用于28表芸苔素内酯合成中的双键的双羟基化反应，能表现出较高的R体构型的不对称选择性。附图说明图1是以豆甾醇为原料化学合成28表芸苔素内酯的工艺路线图；图2是单分子奎尼定衍生物配体的结构式；图3是双分子奎尼定衍生物配体的结构式；图4是奎尼定衍生物配体DHQD-CLB的结构式；图5是奎尼定衍生物配体DHQD-PHN的结构式；图6是奎尼定衍生物配体DHQD-MEQ的结构式；图7是奎尼定衍生物催化剂(式I)的合成路线图；图8是奎尼定衍生物催化剂BDHQD-PP的结构式。以下便结合实施例及附图，对本专利技术的具体实施方式作进一步的详述，以使技术方案更易于理解、掌握。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得，下面实施例并非用以限制本专利技术的专利范围，凡未脱离本专利技术所为的等效实施或变更，均应包含于本专利保护范围中。本专利技术提出的奎尼定衍生物催化剂可通过以下合成路线制备(如图7)：原料取代苯腈(化合物14)首先通过取代反应制成取代苯基脒(化合物15)；取代苯基脒(化合物15)再与丙二酸二乙酯环合生成取代苯基嘧啶二酮(化合物16)，通过三氯氧磷氯化生成的4，6-二氯-2-取代苯基嘧啶(化合物17)与奎尼定(化合物18)还原反应得到的二氢奎尼定(化合物19)缩合反应得奎尼定衍生物催化剂(式I)，化学名称为：6-双[(S)-((2R，4S，5R)-5-乙基-喹宁-2-基)(6-甲氧基喹啉-4-基)甲氧基]-2-取代苯基嘧啶。多种4，6-二氯-2-取代苯基嘧啶(化合物17)是常用的化工中间体，特别是R1-5为氢原子的4，6-二氯-2-苯基嘧啶作为一种除草剂保护剂已有较大规模的工业化生产，在市场上可以方便地采购。其中R1-5为氢原子的4，6-二氯-2-苯基嘧啶，其化学名称为：4，6-双[(S)-((2R，4S，5R)-5-乙基-喹宁-2-基)(6-甲氧基喹啉-4-基)甲氧基]-2-苯基嘧啶，简称BDHQD-PP，该衍生物的结构如图8。实施例1BDHQD-PP(化合物20)的制备方法向反应瓶中加入二氢奎尼定(DHQD，化合物19)50g(153.17mmol)，通入氩气，加入DMSO600ml，搅拌溶解，室温下分批加入NaH3.7g(154.17mmol)，有气泡产生，加料完毕，反应1h，加入4，6-二氯-2-苯基嘧啶(17，R1-5＝H)17.2g(76.44mmol)，升温至100℃反应8h，停本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类奎尼定衍生物催化剂，其特征在于，所述奎尼定衍生物的结构式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一类奎尼定衍生物催化剂，其特征在于，所述奎尼定衍生物的结构式如式I所示：2.根据权利要求1所述的一类奎尼定衍生物催化剂，其特征在于，所述R1选自卤素，烷基或烷氧基；所述R2选自卤素，烷基或烷氧基；所述R3选自卤素，烷基或烷氧基；所述R4选自卤素，烷基或烷氧基；所述R5选自卤素，烷基或烷氧基。3.根据权利要求2所述的一类奎尼定衍生物催化剂，其特征在于，所述烷基选自C1-C5的烷基，所述烷氧基选自C1-C5的烷氧基。4.如权利要求1所述一类奎尼定衍生物催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)化合物18还原反应得到化合物19；2)化合物14通过取代反应制得化合物15；化合物15与丙二酸二乙酯环合生成化合物16；化合物16通过三氯氧磷氯化生成化合物17；3)化合物17与化...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惠明，
申请(专利权)人：博事利达苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32