酪胺酸激酶抑制剂的眼用调配物、其使用方法、及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种眼用调配物，其含有例如尼达尼布、阿西替尼、索拉非尼及帕唑帕尼的酪胺酸激酶抑制剂，该眼用调配物可含有酪胺酸激酶抑制剂的微米粒子或纳米粒子，本发明专利技术还公开一种使用眼用调配物于治疗眼表疾病（如翼状胬肉，包括复发性翼状胬肉及与翼状胬肉相关联的充血）的方法。

Ophthalmic compounds for tyrosine kinase inhibitors, their methods of use, and their preparation methods

The invention discloses an ophthalmic formulations containing, such as Neda Knibb, Asif, Sola Fini and imatinib pazopanib tyrosine kinase inhibitors, the ophthalmic formulations containing tyrosine kinase inhibitors microparticles or nanoparticles, the invention also discloses a use of ophthalmic formulations for the treatment of ocular surface the disease (such as pterygium, including recurrent pterygium and pterygium associated with the method).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酪胺酸激酶抑制剂的眼用调配物、其使用方法、及其制备方法优先权声明本申请根据美国法典第卅五卷第119条(e)款，主张2015年6月22日提出申请的第62/183,180号美国临时申请的优先权，其全文并于此以供参考。
本专利技术关于一种眼用调配物，其包含如尼达尼布(Nintedanib)、阿西替尼(Axitinib)及索拉非尼(Sorafenib)的酪胺酸激酶抑制剂，及使用此眼用调配物以治疗眼表疾病。
技术介绍
眼用药物通常是用于眼睛以治疗眼睛的外部，以及通过角膜以提供眼内的治疗。通常来说，大部分的眼部疾病是以溶液、悬浮液及凝胶形式的局部药物应用进行治疗。眼用的局部药物传递系统应具备某些所需性质，例如活性医药能有良好的角膜及结膜的穿透能力、持久的角膜前停留时间、易于滴入、无刺激性，及高舒适度以减少流泪及反射性眨眼。其也应该具有适当的流变性质(Rheologicalproperties)。然而，由于眼睛内存在各种解剖及病理生理上的屏障，传统的眼用剂型常面临眼部生物可利用性不佳的问题。许多在治疗眼部血管新生及与血管渗透性相关的疾病上被认为潜在有效的化合物经常难溶于水。传统方法经常尝试使用高浓度的共溶剂来溶解难溶解的药物，但这却造成毒性及眼部耐受性的问题。此外，对于某些眼部病症，有效的局部治疗仍待发展。例如，目前治疗翼状胬肉唯一核准的方法为手术。翼状胬肉为源自眼睛结膜的肉质病变或肉质生长。由于手术对于病患属于侵入性且在该病变蔓延至角膜并使视力模糊之前病患通常并无任何征兆，因此病患经常得承受其眼睛的病变直到视力受损且需要手术。此外，在手术后有很高的病变复发机会，且需要额外的手术来移除复发的病变。最近，酪胺酸激酶抑制剂，如阿西替尼、帕唑帕尼(Pazopanib)及索拉非尼，已被用作眼科应用。适合眼睛的局部应用的组合物，其包含这些化合物作为具有疗效的活性成分已公开于美国专利公开号2015/0164790、美国专利公开号2014/0235678、美国专利公开号2011/0142923、及美国专利公开号2015/0141448。PCT专利公开号2014/074823也公开施用至眼睛的脉络膜上腔(suprachoroidalspace(SCS))的可注射组合物，其用于治疗眼后部疾病及脉络膜疾病；且Seo等人所著“InhibitionofCornealNeovascularizationinRatsbySystemicAdministrationofSorafenib”Cornea(2012)31(8),907，其评估在大鼠模式中口服索拉非尼对于角膜新生血管的效果。尽管上述在眼用调配物领域中的进展，此领域仍然需要改良的调配物及治疗眼睛疾病的方法，特别地是针对缺乏非侵入式现有替代方案的疾病(如翼状胬肉)。用于眼科应用的调配物须能够易于施用而不造成眼睛刺激，因而增加病患顺服性(compliance)。该调配物也须将足以有效治疗的活性药剂浓度递送至眼睛。
技术实现思路
本专利技术通过提供能有效治疗眼部疾病(特别是眼表疾病，如翼状胬肉)的创新眼用调配物来满足此需求。本专利技术的眼用调配物能被局部施用、具良好耐受性且几乎没有毒性。在一总体方面，本专利技术关于一种眼用调配物，其包含治疗有效量的尼达尼布、其前药或其医药上可接受的盐，以及至少一医药上可接受的赋形剂。在本专利技术的一个实施例中，该眼用调配物包含尼达尼布。在本专利技术的一个实施例中，该眼用调配物包含尼达尼布乙磺酸盐(Nintedanibethanesulfonate)。在本专利技术的一个实施例中，该眼用调配物还包含作为表面活性剂的泰洛沙泊(Tyloxapol)。在本专利技术的一个实施例中，该眼用调配物为一种液态悬浮液。在本专利技术的一个实施例中，该眼用调配物为一种局部眼用组合物。在本专利技术的特定的实施例中，眼用调配物包含一治疗有效量的酪胺酸激酶抑制剂的纳米化或微米化粒子及至少一医药上可接受的赋形剂，该酪胺酸激酶抑制剂选自由以下所组成的群组：阿西替尼、尼达尼布、索拉非尼、帕唑帕尼、其前药及其医药上可接受的盐。在本专利技术的一个较佳的实施例中，该眼用调配物包含尼达尼布或其医药上可接受的盐的纳米化粒子。在另一总体方面，本专利技术关于一种治疗有需求个体的眼表疾病的方法，该方法包含将本专利技术的眼用调配物施用至该个体的眼睛。在本专利技术的一个实施例中，该眼表疾病为与翼状胬肉相关联的充血、结膜翼状胬肉或复发性翼状胬肉。在本专利技术的一个较佳的实施例中，该眼用调配物的施用为局部眼部施用。且在又一总体方面，本专利技术关于一种本专利技术的眼用调配物的制备方法，该方法包括将酪胺酸激酶抑制剂与至少一医药上可接受的赋形剂混合，其中该酪胺酸激酶抑制剂选自由以下所组成的群组：阿西替尼、尼达尼布、索拉非尼、帕唑帕尼、其医药上可接受的前药、及其医药上可接受的盐；且该方法较佳为还包括形成酪胺酸激酶抑制剂的微米粒子或纳米粒子，内含在本专利技术的眼用调配物。本专利技术也关于一种使用本专利技术眼用调配物制备治疗眼表疾病的药剂的用途。附图简单说明本专利技术上述
技术实现思路
及接下来的实施方式应结合所附的附图使阅读时更清楚易懂。但是本专利技术应被理解为不限于这些附图所描述的特定实施例。在附图中：图1A及1B为在纽西兰白兔模式中，对角膜缝线所诱导(corneasuture-induced)的血管新生施用悬浮液载体，以每日三次(threetimesdaily,TID)持续十四天的方式治疗下，显示角膜血管新生的代表性摄影图像。图1A显示在第7天时有些微的血管新生。图1B显示在第14天时角膜的血管新生，其中箭头指向血管新生的区域。图2A及2B为在纽西兰白兔模式中，角膜缝线所诱导的血管新生以癌思停(Avastin)治疗下(在缝线置入后的第1天及第7天通过结膜下注射将癌思停施用至该缝线置入的眼)，显示角膜血管新生的代表性摄影图像。图2A及2B分别显示在第7天及第14天几乎没有血管新生，图2B中的箭头指向在眼睛上预期观察到任何血管新生的区域。图3A及3B为在纽西兰白兔模式中，对角膜缝线所诱导的血管新生施用0.3％阿西替尼，以每日三次持续十四天的方式治疗下，显示角膜血管新生的代表性摄影图像。图3A及3B分别显示在第7天及第14天都没有角膜血管新生。图4A及4B为在纽西兰白兔模式中，对角膜缝线所诱导的血管新生施用0.3％尼达尼布乙磺酸盐，以每日三次持续十四天的方式治疗下，显示角膜血管新生的代表性摄影图像。图4A及4B分别显示在第7天及第14天都没有角膜血管新生。图5A及5B为在纽西兰白兔模式中，对角膜缝线所诱导的血管新生施用0.3％索拉非尼，以每日三次持续十四天的方式治疗下，显示角膜血管新生的代表性摄影图像。图5A及5B分别显示在第7天及第14天仅些微角膜血管新生，其中，图5B中的箭头指向血管新生的区域；及图6显示不同表面活性剂对于尼达尼布粒径分布产生影响的分布图。具体实施方式在
技术介绍
及整篇说明书中引用或阐述许多出版品、文章、及专利，这些文献的全文各自并于此处以供参考。包括在本专利技术说明书中的文件、技术、材料、装置、文章或诸如此类的讨论是为了提供本专利技术的内容。这些讨论并非承认这些资料的任一部分将成为任何公开或请求的专利技术的
技术介绍
部分。除非另外定义，此处所用的所有技术及科学术语与本专利技术所属
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【技术保护点】
一种眼用调配物，其特征在于，其包含一治疗有效量的尼达尼布（Nintedanib）、其前药或其医药上可接受的盐，以及至少一医药上可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.22 US 62/183,1801.一种眼用调配物，其特征在于，其包含一治疗有效量的尼达尼布（Nintedanib）、其前药或其医药上可接受的盐，以及至少一医药上可接受的赋形剂。2.如权利要求1所述的眼用调配物，其特征在于，该至少一医药上可接受的赋形剂选自由以下所组成的群组：表面活性剂、防腐剂、粘度调节剂、pH调节剂、稳定剂及渗透压调节剂。3.如权利要求2所述的眼用调配物，其特征在于，该表面活性剂选自由以下所组成的群组：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯、泊洛沙姆及泰洛沙泊。4.如权利要求3所述的眼用调配物，其特征在于，该表面活性剂为泰洛沙泊。5.如权利要求2所述的眼用调配物，其特征在于，该粘度调节剂选自由以下所组成的群组：羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚卡波非、聚氧乙二醇（PEG）及玻尿酸（HA）。6.如权利要求1至5中任一项所述的眼用调配物，其特征在于，该眼用调配物包含微米化粒子或纳米化粒子，这些粒子包含尼达尼布、其前药或其医药上可接受的盐。7.如权利要求1至6中任一项所述的眼用调配物，其特征在于，该调配物为一供局部眼部施用的液态悬浮液。8.如权利要求1至7中任一项所述的眼用调配物，其特征在于，尼达尼布、其前药或其医药上可接受的盐的浓度为0.01%至10%（重量／体积）。9.一种眼用调配物，其特征在于，其包含一治疗有效量的纳米化的粒子及至少一医药上可接受的赋形剂，这些粒子包含选自由以下所组成群组的一酪胺酸激酶...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮谭，赖清裕，
申请(专利权)人：新源生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71