【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于一种抑制血管性因子活化路径(angiogenic factor-activatedpathway)的融合蛋白医药组合物。具体而言，本专利技术关于抑制血管性因子活化路径的融合蛋白、这些融合蛋白的组合物、以及用于制造及使用那些的方法。
技术介绍
1、血管新生是自既存血管形成新血管的过程，其在数种生理过程中皆扮演重要的角色，该生理过程包括胚胎发育以及组织及伤口修复(folkman j等人，angiogenicfactors.science 1987；235:442-7)。血管新生的生理步骤已被清楚了解，包含胞外基质的分解、内皮细胞的增生、黏附、迁移、及重组成管道通路、壁细胞的募集及分化、以及胞外基质的产生(carmeliet p等人，nature.2011；473:298–307)。病理性的血管新生可发生在肿瘤形成、眼部病症(例如，糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、视网膜/脉络膜新生血管、渗出性老年性黄斑退化、及新生血管性青光眼)、关节炎、牛皮癣、纤维化疾病、发炎性疾病、动脉粥状硬化(atherosclerosis)及动脉硬化(arteriosclerosis)(polverini pj.crit revoral biol med.1995；6(3):230-47；perrotta p et al.vascular pharmacology.2019；112:72–78)。
2、病理性血管新生更加的多样且混乱，通常呈现弯曲的血管组织、不同大小的低氧缝隙(hypoxic void)，不均匀且不完整的血管壁及内壁
3、近年来，在新生血管(neovascularization)过程中的许多关键参与者已被确认，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，vegf)家族扮演至为关键的角色。人类vegf家族共有6个成员：vegf-a、vegf-b、vegf-c、vegf-d、vegf-e、及胎盘生长因子(placental growth factor，plgf)。除此之外，vegf-a、vegf-b及plgf的多种同功体通过选择性rna剪接来产生(sullivan等人，mabs,2002,2(2):165-75)。vegf-a是参与血管新生的主要因子；其与vegfr-1及vegfr-2二者结合。借由阻碍vegf-a信息传递来抑制血管新生的策略已建立成功的治疗方式，该治疗方式用于治疗特定的癌症以及视网膜新生血管与缺血性疾病。(major等人，j pharmacol exp ther.,1997,283(1):402-10；willet等人，nat.med.2004,10:145-7；papadopoulos等人，angiogenesis,2012,15(2):171-85；aiello等人，pnas,1995,92:10457-61)。
4、其他生长因子、细胞激素(cytokine)、化学激活素(chemokine)包括：血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，pdgf)、转变生长因子-β(transforminggrowth factor-β，tgf-β)、表皮生长因子(epidermal growth factor，egf)、神经生长因子(nerve growth factor，ngf)、缺氧诱导因子(hypoxia-induced factor，hif)、碱性成纤维母细胞生长因子或成纤维母细胞生长因子(bfgf或fgf-2)、结缔组织生长因子(connective-tissue growth factor，ctgf)、颗粒球巨噬细胞株刺激因子(granulocyte–macrophage colony-stimulating factor，gm-csf)、类胰岛素生长因子(insulin-likegrowth factor，igf)、肝细胞生长因子/分散因子(hepatocyte growth factors/scatterfactor，hgf/sf)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，tnf-α)、基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，sdf-1)、介白素-1(interleukin 1，il-1)、介白素-6(il-6)、介白素-8(il-8)、介白素-17(il-17)、介白素-18(il-18)、介白素-20(il-20)、介白素-23(il-23)、化学诱质(例如c-c基序配体(ccl28、ccl21)及c-x-c基序配体(cxcl1、cxcl5))、巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，mif)、及免疫细胞表面蛋白(例如分化簇(clusters of differentiation，cd))。这些因子在血管新生相关的疾病中已被报告会过度表现，并扮演关键性的角色(elshabrawy等人，angiogenesis(2015)18:433–448；somanath p r等人，cell biochem biophys.2009；53(2):53–64，eliceiri b p.，circ res.2001dec 7；89(12):1104-10)。靶向这些因子以减少其下游路径的活化可降低血管新生相关的疾病。
5、整合蛋白是细胞表面受体的一个家族，其也被发现在内皮细胞表面过度表现，并被认为在血管新生期间会促进新形成的血管的生长及存活。整合蛋白是异二聚体型细胞表面受体，其与胞外基质蛋白交互作用，并对许多生物学的过程而言至关重要。在许多细胞型中整合蛋白的表现参与在肿瘤发展，且其与生长因子受体交互沟通(crosstalk)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种医药配方，其特征在于，该配方包含：
2.如权利要求1所述的医药配方，其特征在于，该表面活性剂选自由以下所组成的群组：聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、及泊洛沙姆188，较佳为聚山梨糖醇20。
3.如权利要求1或2所述的医药配方，其特征在于，该表面活性剂的浓度约为0.03％(重量/体积)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白的浓度为约1毫克/毫升至约90毫克/毫升，较佳为约20毫克/毫升至约80毫克/毫升，更佳地，该融合蛋白的浓度为约40毫克/毫升。
5.如权利要求1至4中任一项所述的医药配方，其特征在于，该多元醇是海藻糖且浓度为约25毫莫耳至250毫莫耳，较佳为约190毫莫耳。
6.如权利要求1至5中任一项所述的医药配方，其特征在于，该缓冲剂是组氨酸且浓度为约10毫莫耳至约40毫莫耳，较佳为约20毫莫耳至约30毫莫耳，更佳地，该组氨酸的浓度为约25毫莫耳。
7.如权利要求1至6中任一项所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白自N-端至C-端以如下顺序包含：
9.如权利要求1至8中任一项所述的医药配方，其特征在于，该pH值为约5.5至约7.0，较佳地，该pH值为约6.0。
10.如权利要求1至9中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方在-70℃、-20℃、及/或5℃下安定性维持至少24个月。
11.如权利要求1至10中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方在-70℃、-20℃、2℃至8℃、及/或25℃下，较佳在2℃至8℃下，至少6个月后保持蛋白质的纯度及活性。
12.如权利要求1至11中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方还包含一浓度为约10毫莫耳至50毫莫耳的盐类。
13.如权利要求1至12中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方还包含至少一种氨基酸，该氨基酸的浓度为约10毫莫耳至50毫莫耳。
14.如权利要求12所述的医药配方，其特征在于，该盐类选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、或氯化钾。
15.如权利要求13所述的医药配方，其特征在于，该氨基酸选自由以下所组成的群组：精氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、组氨酸、半胱氨酸、离氨酸、甘氨酸、天门冬氨酸、色氨酸、麸氨酸、及异白氨酸。
16.一种治疗一个体的眼部疾病的方法，其特征在于，该方法包含对该个体投予如权利要求1至15中任一项所述的医药配方。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，该眼部疾病选自新生血管或缺血性眼色素层炎、视网膜血管炎、血管样痕、色素性视网膜炎、角膜新生血管、虹膜新生血管、新生血管性青光眼、青光眼术后纤维化、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、脉络膜新生血管(CNV)、视神经盘新生血管、视网膜新生血管、玻璃体新生血管、血管翳、翼状胬肉、血管性视网膜病变、无糖尿病黄斑水肿(DME)的糖尿病视网膜病变(DR，非增生性及增生性DR)、有糖尿病黄斑水肿(DME)的糖尿病视网膜病变(DR，非增生性及增生性DR)、糖尿病黄斑水肿(DME)、渗出性(湿性)及非渗出性(干性)的老年性黄斑退化(AMD)、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(RVO)、视网膜静脉阻塞(RVO)、中心性视网膜静脉阻塞(CRVO)、分支性视网膜静脉阻塞(BRVO)、视网膜血管瘤状增殖(RAP)、息肉状脉络膜血管病变(PCV)、玻璃体黄斑沾黏(VMA)、及/或玻璃体黄斑牵引症(VMT)。
18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，该配方以每眼约0.5至10毫克的剂量投予，较佳为每眼约3.0至6.0毫克，更佳地，该配方以每眼约4毫克的剂量投予。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，该配方以每眼约4毫克的剂量投予。
20.一种医药配方，其特征在于，该配方包含：
21.如权利要求20所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白自N-端至C-端以如下顺序包含：
22.如权利要求21所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白包含SEQ ID NO:15、SEQID NO:16、SEQ ID NO:17、或SEQ ID NO:18。
23.如权利要求20至22中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方在-70℃、-20℃、及/或5℃下安定性维持至少24个月。
24.如权利要求20至23中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方在-70...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种医药配方，其特征在于，该配方包含：
2.如权利要求1所述的医药配方，其特征在于，该表面活性剂选自由以下所组成的群组：聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、及泊洛沙姆188，较佳为聚山梨糖醇20。
3.如权利要求1或2所述的医药配方，其特征在于，该表面活性剂的浓度约为0.03％(重量/体积)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白的浓度为约1毫克/毫升至约90毫克/毫升，较佳为约20毫克/毫升至约80毫克/毫升，更佳地，该融合蛋白的浓度为约40毫克/毫升。
5.如权利要求1至4中任一项所述的医药配方，其特征在于，该多元醇是海藻糖且浓度为约25毫莫耳至250毫莫耳，较佳为约190毫莫耳。
6.如权利要求1至5中任一项所述的医药配方，其特征在于，该缓冲剂是组氨酸且浓度为约10毫莫耳至约40毫莫耳，较佳为约20毫莫耳至约30毫莫耳，更佳地，该组氨酸的浓度为约25毫莫耳。
7.如权利要求1至6中任一项所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白自n-端至c-端以如下顺序包含：
8.如权利要求7所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白包含seq id no:15、seq idno:16、seq id no:17、或seq id no:18。
9.如权利要求1至8中任一项所述的医药配方，其特征在于，该ph值为约5.5至约7.0，较佳地，该ph值为约6.0。
10.如权利要求1至9中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方在-70℃、-20℃、及/或5℃下安定性维持至少24个月。
11.如权利要求1至10中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方在-70℃、-20℃、2℃至8℃、及/或25℃下，较佳在2℃至8℃下，至少6个月后保持蛋白质的纯度及活性。
12.如权利要求1至11中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方还包含一浓度为约10毫莫耳至50毫莫耳的盐类。
13.如权利要求1至12中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方还包含至少一种氨基酸，该氨基酸的浓度为约10毫莫耳至50毫莫耳。
14.如权利要求12所述的医药配方，其特征在于，该盐类选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、或氯化钾。
15.如权利要求13所述的医药配方，其特征在于，该氨基酸选自由以下所组成的群组：精氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、组氨酸、半胱氨酸、离氨酸、甘氨酸、天门冬氨酸、色氨酸、麸氨酸、及异白氨酸。
16.一种治疗一个体的眼部疾病的方法，其特征在于，该方法包含对该个体投予如权利要求1至15中任一项所述的医药配方。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，该眼部疾病选自新生血管或缺血性眼色素层炎、视网膜血管炎、血管样痕、色素性视网膜炎、角膜新生血管、虹膜新生血管、新生血管性青光眼、青光眼术后纤维化、增殖性玻璃体视网膜病变(pvr)、脉络膜新生血管(cnv)、视神经盘新生血管、视网膜新生血管、玻璃体新生血管、血管翳、翼状胬肉、血管性视网膜病变、无糖尿病黄斑水肿(dme)的糖尿病视网膜病变(dr，非增生性及增生性dr)、有糖尿病黄斑水肿(dme)的糖尿病视网膜病变(dr，非增生性及增生性dr)、糖尿病黄斑水肿(dme)、渗出性(湿性)及非渗出性(干性)的老年性黄斑退化(amd)、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(rvo)、视网膜静脉阻塞(rvo)、中心性视网膜静脉阻塞(crvo)、分支性视网膜静脉阻塞(brvo)、视网膜血管瘤状增殖(rap)、息肉状脉络膜血管病变(pcv)、玻璃体黄斑沾黏(vma)、及/或玻璃体黄斑牵引症(vmt)。
18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，该配方以每眼约0.5至10毫克的剂量投予，较佳为每眼约3.0至6.0毫克，更佳地，该配方以每眼约4毫克的剂量投予。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，该配方以每眼约4毫克的剂量投予。
20.一种医药配方，其特征在于，该配方包含：
21.如权利要求20所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白自n-端至c-端以如下顺序包含：
22.如权利要求21所述的医药配方，其特征在于，该融合蛋白包含seq id no:15、seqid no:16、seq id no:17、或seq id no:18。
23.如权利要求20至22中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方在-70℃、-20℃、及/或5℃下安定性维持至少24个月。
24.如权利要求20至23中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方在-70℃、-20℃、及/或2℃至8℃下，较佳在2℃至8℃下，至少6个月后保持蛋白质的纯度及活性。
25.如权利要求20至24中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方更包含一浓度为约10毫莫耳至50毫莫耳的盐类。
26.如权利要求20至25中任一项所述的医药配方，其特征在于，该配方还包含至少一种氨基酸，该氨基酸的浓度为约10毫莫耳至50毫莫耳。
27.如权利要求25所述的医药配方，其特征在于，该盐类选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、或氯化钾。
28.如权利要求26所述的医药配方，其特征在于，该氨基酸选自由以下所组成的群组：精氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、组氨酸、半胱氨酸、离氨酸、甘氨酸、天门冬氨酸、色氨酸、麸氨酸、及异白...
【专利技术属性】
技术研发人员：阮谭，吴佩姿，张永昇，马渡·彻如库瑞，
申请(专利权)人：新源生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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