包含前列腺素F2α衍生物和透明质酸的眼用组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含至少一种前列腺素类似物作为活性化合物和稳定量的至少一种透明质酸或其盐的组合物，所述组合物不含防腐剂；并且涉及其用于治疗有此需要的受试者中的高眼压症和/或青光眼的用途。

Ophthalmic compositions containing prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid

The invention relates to a method comprising at least a prostaglandin analogue as a composition of at least one hyaluronic acid and stable amount of active compounds or salts thereof, the composition does not contain preservatives; and to the use thereof for the treatment of this subject in need of ocular hypertension and / or glaucoma.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含前列腺素F2α衍生物和透明质酸的眼用组合物
本专利技术涉及治疗高眼压症和青光眼。更具体地，本专利技术涉及用于治疗高眼压症和青光眼的不含防腐剂的组合物，其中所述组合物包含至少一种前列腺素的类似物和至少一种透明质酸聚合物。
技术介绍
青光眼是一种以视神经乳头损害和相关视野缺损，通常伴有眼内压升高(IOP)为特征的眼病。青光眼的特征在于视网膜神经节细胞和视神经轴突的缓慢且进行性退化。在全世界，该疾病影响超过6600万人，引起680万人双眼失明。一种可以将青光眼分成原发性青光眼(没有已知的先前病因)和继发性青光眼。原发性青光眼可能是由遗传决定的。术语继发性青光眼指由一些已知的先行或伴随的眼部疾病引起的青光眼。而且，原发性青光眼可以基于解剖学分成四个主要类型：开角型青光眼、闭角型青光眼、混合型青光眼和先天性青光眼。原发性开角是最常见的青光眼类型。开角型青光眼代表一种长期、缓慢进展的视神经病，特征为视神经乳头的渐进性凹陷(excavation)和独特模式的视野缺损。该疾病的病因是多因素的，并且与主要导致房水的引流减少的眼内压(IOP)升高更密切相关。对于青光眼，存在几个公知的危险因素，比如眼内压(IOP)升高、衰老、家族史、高度近视、系统性高血压、心血管疾病、偏头痛、外周性血管痉挛和之前的神经损伤。青光眼导致的可见损伤被认为是不可逆的。然而，如果在足够早期被诊断，则其可以进行治疗。药物包括抑制房水流入、增加房水流出、保护视神经和控制血浆和眼睛之间的渗透压。用于治疗青光眼的现有药物属于几个药理学类别，包括β-肾上腺素能阻断剂(噻吗洛尔马来酸、卡替洛尔、倍他洛尔)、胆碱能激动剂、碳酸酐酶抑制剂(多佐胺、布林佐胺)或肾上腺素能受体阻断剂(溴莫尼定)。降低IOP的另一种方法是通过使用毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂增加液体从眼睛流出。该机制是间接的，包括毒蕈碱乙酰胆碱受体(M3)-介导的睫状肌收缩。该收缩引起小梁网中间距增宽。使用该策略的最新药物类型是前列腺素F2α衍生物(比如，例如，乌诺前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列腺素等)。所有这些药物都在其中降低IOP的机制下起作用。这些治疗剂通常呈滴眼剂给药。前列腺素类似物是在人类组织或器官中发现的化学物成分，显示出广泛的生理学活性。例如，拉坦前列素，也称为异丙基-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯，是一种前列腺素F2α受体激动剂，通过促进房水的葡萄膜巩膜流出降低IOP(Camras,C.B.;Podos,S.M.;Rosenthal,J.S.;Lee,P.Y.;Severin,C.H."MultipledosingofprostaglandinF2alphaorepinephrineoncynomolgusmonkeyeyes.I.Aqueoushumordynamics"Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1987,28,463)。拉坦前列素的这种性质使得有可能显示持久的控制IOP作用和较优的降低IOP的作用。另外，患者对该药物的顺应性高，并且通过其优良的眼部耐受性建立了其安全性(Sudesh,S.;Cohen,E.J.;Rapuano,C.J.;Wilson,R.P."Cornealtoxicityassociatedwithlatanoprost"Arch.Ophthalmol.1999,117,539)。拉坦前列素、曲伏前列素和比马前列素已经作为用于治疗高眼压症和青光眼的眼用滴眼液分别以商标和引入市场。是迄今世界上开处方最多的抗青光眼药品。然而，与前列腺素类似物有关的问题是其相当差的水溶性及其特别地在水溶液中的化学不稳定性。为了解决这些问题，已经开发了包含前列腺素类似物的眼用剂型。例如，包含前列腺素类似物的大多数眼用滴眼剂组合物使用防腐剂，其除了对于细菌和真菌具有抗菌性质之外，还增溶前列腺素的类似物和在低温下使其稳定。防腐剂可以通过与前列腺素类似物相互作用和/或通过其均匀分散或溶出到滴眼液中起作用。现在，在市售可获得的眼用溶液中最常使用的防腐剂是苯扎氯铵(BAC)。BAC(烷基二甲基苄基氯化铵)是证实具有广谱抗菌活性的基于氮的季铵化合物。BAC是多种用于眼用剂型的抗菌防腐剂之一，但是其已经广泛地用于形成眼用微乳剂(参见例如US5,698,219)，因为其正电荷可稳定液滴。包含0.005%的拉坦前列素，并且包装在由0.02%的BAC防腐的2.5mL的多剂量容器中。包含0.004%的曲伏前列素，并且包装在由0.02%的BAC防腐的2.5或5mL的多剂量容器中。包含0.01%或0.03%的比马前列素，并且包装在由0.005%的BAC防腐的3mL的多剂量容器中。即使这些药物对于治疗青光眼非常值得关注，但是它们具有副作用，其中一些副作用可能是由于存在防腐剂引起的。在治疗该慢性终身(life-long)疾病数月之后，这些药物滴眼剂可开始刺激眼表面且产生眼表面创伤。实际上，研究已经显示出BAC的致敏性质(Park,H.J.;Kang,H.A.;Lee,J.Y.;Kim,H.O."Allergiccontactdermatitisfrombenzalkoniumchlorideinantifungalyearsolution"ContactDerm.2000,42,306)和毒性(Marple,B.;Roland,P.;Benninger,M."Safetyreviewofbenzalkoniumchlorideasapreservativeusedinintranasalsolutions:anoverviewofConflictingdataandopinions"Otolaryngol.HeadNeckSurg.2004,130,131)。另外，研究已经表明长期重复使用BAC(0.02%的浓度)使角膜变形，诱发不可逆眼睛损伤(Swan,K.C."ReactivityoftheOcularTissuestoWettingAgents"Am.J.Ophthalmol.1944,27,118)。最后，2009年进行的很多最新研究表明BAC诱发绿脓假单胞菌型细菌对抗生素环丙沙星的耐药性(McCay,P.H.;Ocampo-SosaA.A.;Fleming,G.T.A."EffectofsubinhibitoryconcentrationsbenzalkoniumchlorideofontheCompetitivenessofPseudomonasaeruginosagrownincontinuousculture"Microbiology2010,156,30)。所有这些副作用都促进通过减小防腐剂的浓度或从组合物消除它们来限制在眼用滴眼剂溶液中使用防腐剂的医学趋势。然而，据申请人所知，目前没有销售任何不含或基本上不含防腐剂并且其中所述前列腺素类似物保持溶解、稳定且生物可利用的前列腺素类似物组合物。因此，仍然需要至少与市售产品同样有效的眼科学前列腺素类似物产品，其提高前列腺素类似物的化学稳定性，毒性更小，比常规产品的物理和化学稳定性更好(即,随时间稳定)且患者对本文档来自技高网...

【技术保护点】
透明质酸或其盐用于稳定包含至少一种前列腺素类似物作为活性化合物的组合物的用途，其中用于稳定的透明质酸或其盐的量占组合物的总体积的0.1至0.2％重量，透明质酸或其盐具有的分子量为1.6至4MDa，并且所述组合物不含防腐剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.12 EP 11306137.81.透明质酸或其盐用于稳定包含至少一种前列腺素类似物作为活性化合物的组合物的用途，其中用于稳定的透明质酸或其盐的量占组合物的总体积的0.1至0.2％重量，透明质酸或其盐具有的分子量为1.6至4MDa，并且所述组合物不含防腐剂。2.根据权利要求1的用途，其中所述透明质酸具有的分子量为1.6至3MDa。3.根据权利要求2的用途，其中所述透明质酸具有的分子量为1.6至2.4MDa。4.根据权利要求1的用途，所述组合物包含透明质酸的量为占组合物的总体积的0.1至0.15％w/v。5.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中所述至少一种前列腺素类似物选自包含下列物质的组：13,14-二氢-17-苯基-18,19,20-三去甲基前列腺素F2α-异丙酯(拉坦前列素)、20-乙基前列腺素F2α-(+)-氟前列醇异丙酯(曲伏前列素)、17-苯基-18,19,20-三去甲基前列腺素F2α-酰胺、13,14-二氢-17-苯基-18,19,20-三去甲基前列腺素F2α-乙基酰胺(比马前列素)、他氟前列腺素前列腺素F2α-乙醇酰胺、游离酸形式的比马前列素-d4、比马前列素-d4、拉坦前列素乙基酰胺、13,14-二氢-20-乙基-15-酮基前列腺素F2α(乌诺前列酮)、13,14-二氢-20-乙基-15-酮基前列腺素F2α-异丙酯(乌诺前列酮异丙酯)、8-异前列腺素E2、或其两种或更多种的混合物。6.根据权利要求5的用途，其中所述至少一种前列腺素类似物是拉坦前列素、比马前列素或曲伏前列素。7.根据权利要求1至4中任一项的用途，所述组合物包含至少一种前列腺素类似物的量为占组合物的总体积的0.0001至0.5％重量。8.根据权利要求7的用途，所述组合物包含至少一种前列腺素类似物的量为占组合物的总体积的0.0005至0.1％w/v。9.根据权利要求8的用途，所述组合物包含至少一种前列腺素类似物的量为占...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·哈德斯利梅恩，
申请(专利权)人：R·哈德斯利梅恩，
类型：发明
国别省市：法国,FR