含氮三环化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及含氮三环化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术公开了一类新型的用作FXR活性调节剂的含氮三环化合物及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药及其在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。本发明专利技术进一步公开了含有本发明专利技术化合物的药物组合物和使用本发明专利技术化合物或其药物组合物治疗FXR介导的疾病和/或病症的方法。

Nitrogenous tricyclic compounds and their applications in drugs

The present invention relates to application of tricyclic nitrogen containing compounds and in medicine in particular, the invention discloses a new kind of used as modulators of FXR activity of nitrogen containing tricyclic compounds and their isomers, isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable metabolites. A salt or prodrug thereof in preparing medicaments for treating FXR mediated diseases and / or conditions in the. The invention further discloses a pharmaceutical composition containing the compound of the invention and a method for treating FXR mediated diseases and / or diseases by using the compounds or their pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
含氮三环化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术涉及与FXR结合并用作FXR调节剂的含氮三环化合物及其药物组合物，以及所述化合物和组合物在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。专利技术背景法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等，Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等，Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)形成的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensusreceptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR可被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，而胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,ExpertOpinionTher.Patents(2010),20:1047-1057)。除了可作为治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎的靶点外(Crawley,ExpertOpinionTher.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR还可作为肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症的治疗靶点(FrankG.Schaap等，JournalofMedicinalChemistry(2005),48:5383-5402)。充当FXR调节剂的小分子化合物已经在下列专利中公开：WO2000/037077，WO2003/015771，WO2004/048349，WO2007/076260，WO2007/092751，WO2007/140174，WO2007/140183，WO2008/051942，WO2008/157270，WO2009/005998，WO2009/012125，WO2009/149795，WO2008/025539，WO2008/025540，WO2012/087520，WO2012/087521，WO2012/087519，WO2013/007387和WO2015/036442。R.C.Buijsman等也综述了更多的小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman等,Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。虽然FXR调节剂的开发已经有了一定的进展，但是提高的空间仍非常巨大。专利技术概述本专利技术的目的是提供一类新的作为FXR调节剂的新型含氮三环化合物，它们具有优于已知FXR调节剂的生物活性和药代动力学特性。本专利技术提供的此类化合物以及包含此类化合物的药物组合物，其可与FXR结合并充当FXR的调节剂。本专利技术进一步涉及所述化合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物结合FXR来治疗疾病和/或病症。本专利技术又进一步描述了所述化合物的合成方法。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：T为-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-或-CH2-；X和Y各自独立地为键、-O-、-S(＝O)t-、-NRx-、-CRyRz-或-C(＝O)-，或者X与Y连接形成-CHRh-CHRk-或-CRy＝CRz-；各Rx独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；各Rh和Rk独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；Ra和Rb各自独立地为氢、氘或C1-3烷基；各Rc独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、-COOH、-C(＝O)O-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2；各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；各R8独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR10R11；各R10和R11独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
2016.08.05 CN 20161064004351.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：T为-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-或-CH2-；X和Y各自独立地为键、-O-、-S(＝O)t-、-NRx-、-CRyRz-或-C(＝O)-，或者X与Y连接形成-CHRh-CHRk-或-CRy＝CRz-；各Rx独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；各Rh和Rk独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；Ra和Rb各自独立地为氢、氘或C1-3烷基；各Rc独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、-COOH、-C(＝O)O-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2；各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；各R8独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR10R11；各R10和R11独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环或杂芳环；各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；各L1独立地为键、-NH-、-C(＝O)-、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；各L2独立地为C1-3亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；各L3独立地为键或C1-3亚烷基；Z为各L独立地为键、-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-；各R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6杂环基；其中，所述的C3-6环烷基和C2-6杂环基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1或2；和各t独立地为0、1或2；条件是，式(I)所示的化合物不为：2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；各Rh和Rk独立地为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环己基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羟甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二甲氨基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉或硫代吗啉，其中所述的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉和硫代吗啉独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；各Rh和Rk独立地为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉或硫代吗啉，其中所述的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉和硫代吗啉独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓军，杨新业，吴俊文，熊绍辉，潘圣强，曹生田，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44