2,3-稠环吲哚啉衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种2,3‑稠环吲哚啉衍生物及其合成方法和应用。本发明专利技术所述的2,3‑稠环吲哚啉衍生物具有如下式(I)所示结构，其合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品。本发明专利技术所述衍生物合成方法简单易控，周期短，产率较高，不需无水无氧条件，且其中部分2,3‑稠环吲哚啉衍生物具有一定的抗肿瘤活性。所述式(I)和式(II)所示结构的化合物分别如下：

2,3 polycyclic indoline derivatives and synthesis method and application thereof

The invention discloses a 2,3 polycyclic indoline derivatives and synthesis method and application thereof. 2,3 polycyclic indoline derivatives of the invention has the following type (I) structure shown, its synthesis method mainly comprises the following steps: Taking the following formula (II) compounds in organic solvents, the reaction in the presence of oxygen under the condition that the prepared target crude. The invention of the derivative synthesis method is simple and easy to control, short cycle, high yield, no absolute anaerobic conditions, and some of them 2,3 polycyclic indoline derivatives has some anti-tumor activity. The compounds shown in the formula (I) and formula (II) are as follows:

【技术实现步骤摘要】
2,3-稠环吲哚啉衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及2,3-稠环吲哚啉衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
吲哚生物碱是一类重要的天然产物，由于其数目众多，结构复杂，往往具有显著的生理活性，因此一直备受合成化学家以及药物化学家的青睐。稠环吲哚啉骨架，特别是2，3-稠环吲哚啉是吲哚啉生物碱中广泛存在的核心结构，在化合物的生理活性及药理活性中起到了决定性作用，2，3-稠环吲哚啉核心骨架的成功构建是这类生物碱全合成的重点和难点，因此2，3-稠环吲哚啉骨架的高效构建一直是有机合成中的热点和难点之一。构建这类骨架的策略可以通过钯催化的串联反应(Zhang,G.Z.；Catalano,V.J.；Zhang,L.M.J.Am.Chem.Soc.2007,129,11358-11359.)，氧化偶联、分子内环化反应(Zuo,Z.W.；Xie,W.Q.；Ma,D.W.J.Am.Chem.Soc.2010,132,13226-13228)等，但这些方法都存在底物受限，官能团兼容性差，步骤繁琐以及使用原料较复杂等不足。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的2,3-稠环吲哚啉衍生物，以及它们的合成方法和应用。本专利技术涉及下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；X表示氧或氮原子；n＝1、2或3。上述化合物中：R1进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R2进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R3进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R4进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基。上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；X表示氧或氮原子；n＝1、2或3。上述合成方法中，R1、R2、R3和R4的优先选择如前所述。上述合成方法中，式(II)所示化合物为N-芳基α,β-不饱和硝酮衍生物，其可参考现有文献(Xiao-PanMa,Wei-MinShi,Xue-LingMo,Xiao-HuaLi,Liang-GuiLi,Cheng-XuePan,BoChen*,Gui-FaSu*andDong-LiangMo*,J.Org.Chem.2015,80,10098-10107.)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。上述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。上述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，同时反应优选是在低于100℃的条件下进行，进一步优选是在常温至80℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在80℃条件下进行时，反应时间控制在5～20h较为适宜。本专利技术所述的合成方法中，所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的式(II)所示化合物通常用1～10mL的有机溶剂来溶解。由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶薄层色谱或硅胶柱层析，或者是重结晶的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂和重结晶时用的溶剂相同，可以是由石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯组成的混合溶剂。在前述混合溶剂中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为50：1～10：1，正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为50:1～10:1。本专利技术还提供上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术提供了一系列结构新颖的2,3-稠环吲哚啉衍生物以及它们的合成方法和它们应用，申请人发现部分2,3-稠环吲哚啉衍生物具有一定的抗肿瘤活性。另一方面，本专利技术提供的合成方法简单易控，周期短，产率较高，不需无水无氧条件。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述,以更好地理解本专利技术的内容,但本专利技术并不限于以下实施例。以下各实施例中涉及的N-芳基α,β-不饱和硝酮衍生物(即式(II)所示化合物)参照下述合成路线进行合成：其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；X表示氧或氮原子；n＝1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R2表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R3表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R4表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基。3.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫冬亮，马小盼，吴思仪，陈威利，苏桂发，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45