表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗制造技术

本发明专利技术涉及表达表皮生长因子受体的癌症的治疗。具体而言，本发明专利技术涉及使用针对表皮生长因子受体的小分子抑制剂以及特异性抗体组合治疗表达表皮生长因子受体的肿瘤的方法。

Combined treatment of epidermal growth factor receptor related cancer

The present invention relates to the treatment of cancer expressing the epidermal growth factor receptor. Specifically, the present invention relates to the treatment of tumors expressing epidermal growth factor receptor by using small molecule inhibitors targeting epidermal growth factor receptor and specific antibody combinations.

【技术实现步骤摘要】
表皮生长因子受体相关癌症的组合治疗专利
本专利技术涉及肿瘤组织表达表皮生长因子受体的癌症的治疗。具体而言，本专利技术涉及使用针对表皮生长因子受体的小分子抑制剂以及特异性抗体组合治疗肿瘤组织表达表皮生长因子受体的癌症的方法。专利技术背景ErbB或表皮生长因子(EGF)受体家族属于受体酪氨酸激酶(RTK)超家族中第1亚组，包括ErbB1(EGFR,HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)[1]。这些受体定位于细胞膜并具有胞外配体结合区、跨膜区和胞质酪氨酸激酶结构域。配体与受体的结合将导致受体的同二聚化或异二聚化、激酶结构域的活化以及胞质尾部内特定酪氨酸残基的磷酸化。细胞内的信号蛋白与磷酸化的残基结合后，活化多种细胞内信号传导途径，促进细胞生长、增殖、分化和迁移[2]。这些受体在癌症中非常重要。具体而言，已经证明EGFR和HER2参与癌症的发生。那些肿瘤中ErbB受体发生改变的患者通常疾病进展更严重而临床治疗效果更差。在肿瘤中，ErbB受体会有多种的改变，包括基因扩增、受体过表达、激活突变、受体配体过表达和/或负调控缺失等。最显著的例子是乳腺癌中HER2基因的扩增。25–30％的乳腺癌中观察到HER2的扩增并且其显著地与缩短的无病生存期和总体生存期相关[3]。其他的例子包括发现非小细胞肺癌中EGFR的酪氨酸激酶结构域的激活突变，以及在头颈癌中野生型EGFR的基因扩增和过表达[4]。许多针对ErbB受体的药物已经被批准临床用于治疗人类癌症。这些药物主要可以分为两大类：针对受体胞外结构域的抗体，例如人源化单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab，或赫赛汀)；以及小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如厄洛替尼(erlotinib，如盐酸厄洛替尼，也称作特罗凯)，其结合受体胞内酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点。尽管这些药物的安全性和临床疗效已经得到证明，然而在很多情况下，其抗肿瘤作用并不如临床前研究所预测的那样有效。例如，相对于化疗，赫赛汀在HER2阳性肿瘤患者中能获得显著更好的临床疗效。然而，几乎全部的HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)患者最终都会继续发展。尽管曲妥珠单抗具有多种的作用机制，但曲妥珠单抗单一疗法的目标响应率非常低，为12-34％，中位生存期9个月[5]。更为不利的是，大部分对基于赫赛汀的方案具有初始应答的患者通常在一年之内都会对其产生抗性。相同的情况在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)介导的治疗中也存在。尽管与标准化疗相比，使用特异性TKI例如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗EGFR突变的肺癌能够导致显著的肿瘤收缩和无进展生存以及生活质量的改善[7]，但是，在绝大多数病例中在1-2年以后会发展出对这些TKI的临床获得性抗性[8]。使用两种或更多种药物的组合疗法通常用于以下目的：(1)通过组合具有最小交叉抗性的药物来降低获得性抗性发生的频率；(2)降低具有不重叠毒性且具有类似治疗谱的药物的施用剂量，从而以较小副作用实现较好疗效，即提高治疗指数；(3)使用一种药物使细胞对另一种药物敏感；以及(4)通过两种药物的加和作用甚至协同作用实现增强的疗效[9]。已有报道使用针对HER2信号途径的抗体和EGFR的小分子抑制剂用于组合治疗癌症。尽管吉非替尼在体外抑制癌症细胞系增殖比抗-HER2抗体更有效，但其在体内的效果却要弱很多。同时，现有技术中，吉非替尼和抗-HER2抗体的组合疗法无论是在肿瘤物/细胞异种移植免疫缺陷小鼠模型中[10,11]还是在HER2过表达转移性乳腺癌患者的I-II期临床试验中[12]，与单独施用抗体相比都没有实质差别。先前对厄洛替尼的研究也得出相似的结果，即厄洛替尼在体外对乳腺癌细胞系增殖具有很高的抑制，但是在体内抑制能力则很低[13]。而且，在HER2过表达转移性乳腺癌患者的I-II期临床试验中，每日施用厄洛替尼与每周施用曲妥珠单抗的组合疗法的治疗效果令人相当失望[14]。专利技术简述在第一方面，本专利技术提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的针对ErbB家族成员的抗体以及有效量的针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。在第二方面，本专利技术提供一种包含针对ErbB家族成员的抗体的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂组合使用以治疗癌症，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。在第三方面，本专利技术还提供一种包含针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的抗体组合使用以治疗癌症，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。在第四方面，本专利技术提供一种针对ErbB家族成员的抗体在制备用于本专利技术第一方面的方法的药盒中的用途。在第五方面，本专利技术提供一种针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂在制备用于本专利技术第一方面的方法的药盒中的用途。在第六方面，本专利技术提供一种用于本专利技术第一方面的方法的药盒，其包含容纳有针对ErbB家族成员的抗体和针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂的容器，以及标明所述针对ErbB家族成员的抗体和针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂根据本专利技术第一方面的方法使用的说明书标签。附图简述图1示出抗HER2抗体(克隆号7.16.4)和厄洛替尼联合给药抑制肿瘤。图2示出不同的厄洛替尼给药方案对肿瘤抑制效果的影响。图3示出抗IFNAR1抗体和抗CD8抗体对抗HER2抗体(克隆号7.16.4)和厄洛替尼联合给药效果的影响。图4示出每天给药厄洛替尼减少肿瘤内T细胞的比例。图5示出每天给药厄洛替尼减少肿瘤内CD69+T细胞的比例。图6示出每天给药厄洛替尼减少肿瘤引流淋巴结内CD69+T细胞的比例。图7示出厄洛替尼和帕尼单抗联合给药的抗肿瘤效果。专利技术详述在第一方面，本专利技术提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的针对ErbB家族成员的抗体以及有效量的针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。ErbB是一类与癌症相关的受体酪氨酸激酶。ErbB家族成员包括ErbB1(EGFR,HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。已经开发了针对该家族成员的多种靶向药物用于治疗癌症。ErbB家族成员之间具有很高同源性，并且在肿瘤中经常相互形成异二聚体。因此，预期针对不同ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗体联合施用将会具有增强的抗肿瘤效果。然而如前所述，在已经报道的曲妥珠单抗和厄洛替尼/吉非替尼联合给药临床研究中，这样的联合给药治疗并没有取得显著的效果。这些已有联合给药研究中，针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼/吉非替尼均是每天给药。在本申请中，专利技术人令人惊奇地发现，每天给药厄洛替尼会降低肿瘤活化T细胞的比例(实施例4)，以较长的时间间隔施用可以改善这种情况，从而能取得更优异的抗肿瘤效果(实施例2)。不受任何理论限制，在我们的联合治疗中，抗-ErbB本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的针对ErbB家族成员的抗体以及有效量的针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。

【技术特征摘要】
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的针对ErbB家族成员的抗体以及有效量的针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约3天的时间间隔施用。2.权利要求1的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每三周给药1次。3.权利要求1或2的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体以0.025-50mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-25mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-9mg/kg、0.1-8mg/kg、0.1-7mg/kg、0.1-6mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg的单次剂量施用。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体通过静脉施用。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以不少于约4天，不少于约5天，不少于约6天，不少于约1周、不少于约两周或不少于约三周的时间间隔施用，例如，所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每两周或每三周给药1次。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂以0.1-1000mg/kg、0.1-500mg/kg，0.1-250mg/kg、0.1-150mg/kg、0.1-100mg/kg、0.1-50mg/kg、0.1-40mg/kg、0.1-30mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-15mg/kg、0.1-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.1-4mg/kg、0.1-3mg/kg、0.1-2mg/kg或0.1-1mg/kg的单次剂量施用。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂口服施用。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中以相同的时间间隔施用所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体和所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂同步施用。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB1的抗体，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、马妥珠单抗或尼妥珠单抗。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的抗体是针对ErbB2的抗体，例如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂选自吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、凡德他尼、培利替尼、奥希替尼或其药用盐，优选厄洛替尼或其药用盐。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰癌和成胶质细胞瘤，优选乳腺癌。14.一种包含针对ErbB家族成员的抗体的药物组合物，其用于与针对ErbB家族成员的小分子酪氨酸激酶抑制剂组合使用以治疗患有癌症的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王骁颖，
申请(专利权)人：江苏嵌合体生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32