一种奥贝胆酸的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种奥贝胆酸的精制方法。本发明专利技术提供了一种奥贝胆酸I的精制方法，其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。本发明专利技术的精制方法操作简单、方便、收率高、制得的产品纯度高、杂质含量低、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化。

A method for refining Aobei cholic acid

The invention discloses a method for refining Aobei cholic acid. The present invention provides a purification method of Austempered I acid, which comprises the following steps: the solution will obey cholic acid crude and solvent to form the crystallization, obtained after purification of Austempered cholic acid; the solvent is mixed solvent or solvents, solvents and halogenated hydrocarbon solvents; cholic acid crude product by Adi the HPLC purity is more than 85%. The purification method has the advantages of simple operation, convenient operation, high yield, high purity and low impurity content, and can achieve the standard of bulk drug, low production cost and suitable for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种奥贝胆酸的精制方法
本专利技术涉及一种奥贝胆酸的精制方法。
技术介绍
奥贝胆酸(obeticholicacid，CAS号：459789-99-2；化学名称：6-乙基鹅去氧胆酸，结构如式I所示：奥贝研发的法尼酯衍生物X受体(FXR)的强效激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。Intercept制药公司正对奥贝胆酸的多种适应症进行开发，包括原发性胆汁性肝硬化(III期临床)、非酒精性脂肪肝炎NASH(II期临床)以及原发性硬化性胆管炎(II期临床)。2014年5月，FDA授予了奥贝胆酸快速通道资格；2015年1月，FDA授予了奥贝胆酸突破性疗法认定；2016年6月，FDA批准上市。由于发达国家和发展中国家的饮食中脂肪和糖含量越来越大，分析师估计非酒精性脂性肝炎可能会取代丙型肝炎(hepatitisC)成为肝脏移植的主要原因。奥贝胆酸有机会成为加州吉利德科学公司(GileadSciences)的丙型肝炎治疗药物Sovaldii(索非布韦)相媲美的药物。奥贝胆酸在现有技术条件下的合成方法可以参考专利CN201380043964.8中报道的方法。该方法提到奥贝胆酸用硅胶纯化，这显然是是无法用于大规模制备和工业化的。另外专利US2014/148428提到用酸碱调节的做法，但明显无法去除其异构体和主要杂质鹅去氧胆酸，专利WO2013/192097提到用二氯甲烷精制的做法，但除杂效果差，不能得到合格产品，并且残留溶剂较大，无法干燥去除。因此，寻找操作简单方便、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的奥贝胆酸的精制方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中奥贝胆酸的精制方法操作复杂、总收率低、制得的产品纯度差、达不到原料药标准、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种奥贝胆酸的精制方法。本专利技术的精制方法操作简单、方便、收率高、制得的产品纯度高、杂质含量低、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化。本专利技术提供了一种奥贝胆酸I的精制方法，其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸即可；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。本专利技术所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的奥贝胆酸粗品的纯度优选90％～100％，所述的纯度是指HPLC纯度；例如97.38％、94.37％、92.44％或90.56％。如果奥贝胆酸粗品的纯度小于85％，可以选择本专利技术所述的方法精制或现有文献中的方法精制到纯度85％以上。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯和乙酸正己酯中的一种或多种。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的卤代烃类溶剂的体积比值优选1～10，例如1、3、7或10。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂优选乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸异丙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正丙酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正丁酯与二氯甲烷的混合溶剂、乙酸正戊酯与二氯甲烷的混合溶剂或乙酸正己酯与二氯甲烷的混合溶剂。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的溶剂与所述的奥贝胆酸粗品的体积质量比值优选3mL/g～15mL/g，例如3mL/g、5mL/g、6mL/g、8mL/g、10mL/g或15mL/g。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”的温度优选30℃～70℃，进一步优选40℃～70℃，例如40℃、60℃或70℃。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”优选将奥贝胆酸粗品与溶剂混合、加热至溶解。所述的混合优选搅拌混合。所述的搅拌的速度优选60rpm～180rpm，例如60rpm、120rpm或180rpm。所述的搅拌的时间优选1小时～5小时，例如1小时、2小时、3小时或4小时。所述的加热的温度优选30℃～70℃，进一步优选40℃～70℃，例如40℃、60℃或70℃。所述的溶解的时间优选1小时～4小时；例如1小时、2小时、3小时或4小时。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶的温度优选-5℃～15℃；例如-5℃、0℃、5℃、10℃或15℃。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶的时间优选1小时～4小时；例如1小时、2小时、3小时或4小时。所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶优选搅拌析晶，所述的搅拌的速度优选60rpm～180rpm，例如60rpm、120rpm或180rpm。所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括以下步骤：将纯化后的奥贝胆酸I与碱形成的溶液调节pH至1～7，得到精制后的奥贝胆酸即可。所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括的步骤中，所述的调节pH优选采用以下步骤：向纯化后的奥贝胆酸I与碱形成的溶液中先加入磷酸二氢盐，然后，冷却，再加入无机质子酸，调节pH至1～7即可。所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括的步骤中，所述的碱可以为无机碱或有机碱；进一步优选有机碱。所述的有机碱优选氨水。所述的氨水可以为本领域中常规市售氨水，所述的氨水的质量浓度优选5％～40％，例如25％，所述的质量浓度是指氨气的质量占氨水溶液总质量的百分比。所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的无机碱优选采用无机碱水溶液的形式，所述的无机碱水溶液的质量浓度优选10％～25％，例如10％、15％或25％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的奥贝胆酸I的精制方法优选进一步包括的步骤中，所述的调节pH优选采用无机质子酸；所述的无机质子酸可以为本领域中常规的无机质子酸，优选磷酸、磷酸二氢盐、硫酸、盐酸和氢溴酸中的一种或多种。所述的磷酸二氢盐为磷酸与金属阳离子或铵根离子形成的盐；优选磷酸二氢钠、磷酸二氢钾和磷酸二氢铵中的一种或多种。所述的磷酸二氢盐可以以其水溶液的形式使用，所述的磷酸二氢盐水溶液的质量浓度优选0.5％～1.5％，例如0.5％、1.0％或1.5％，所述的质量浓度是指磷酸二氢盐的质量占磷酸二氢盐水溶液总质量的百分比。所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，所述的盐酸试剂的质量浓度可以为1％～35％，例如18％。所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的硫酸可以为本领域中常规市售硫酸试剂，所述的硫酸试剂的质量浓度可以为1％～98％，例如98％。所述的质量浓度是指硫酸的质量占硫酸水溶液总质量的百分比。所述的氢溴酸可以为本领域中常规市售氢溴酸试剂，所述的氢溴酸试剂的质量浓度可以为1％～40％，例如40％。所述的质量浓度是指溴化氢的质量占氢溴酸水溶液总质量的百分比。所述的无机质子酸优选采用无机质子酸水溶液的形式，所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸即可；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。

【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于其包括以下步骤：将奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液，析晶，得到纯化后的奥贝胆酸即可；所述的溶剂为酯类溶剂、或酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的奥贝胆酸粗品的HPLC纯度达到85％以上。2.如权利要求1所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正戊酯和乙酸正己酯中的一种或多种；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的溶剂与所述的奥贝胆酸粗品的体积质量比值为3mL/g～15mL/g；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”的温度为30℃～70℃；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶的温度为-5℃～15℃；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶的时间为1小时～4小时；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的析晶为搅拌析晶。3.如权利要求2所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的“奥贝胆酸粗品与溶剂形成的溶液”的温度为40℃～70℃；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，所述的搅拌的速度为60rpm～180rpm。4.如权利要求3所述的奥贝胆酸I的精制方法，其特征在于：所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的卤代烃类溶剂的体积比值为1～10；和/或，所述的奥贝胆酸I的精制方法中，当采用酯类溶剂与卤代烃类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，于冲冲，皮红军，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31