质子泵抑制剂在制备降低肺部炎症及治疗急性、慢性气道炎症性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及质子泵抑制剂在制备降低肺部炎症及治疗急性、慢性气道炎症性疾病的药物中的应用。本发明专利技术首次通过体外和体内实验证实了质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)可以有效抑制吞噬细胞(巨噬细胞，单核细胞)和支气管上皮细胞的炎症反应，包括有效抑制Toll样受体激活产生的多个炎性细胞因子，例如白介素‑6、白介素‑8，MCP‑1,TNF‑α等，并在脂多糖诱导小鼠气道炎症反应上展示显著的抑制作用。此类药物在指定浓度区间内无毒副作用，可用于控制气道炎症反应及治疗呼吸系统炎症性疾病，在控制气道炎症方面具有广阔的临床转化前景。

The application of proton pump inhibitors in the preparation of drugs to reduce pulmonary inflammation and to treat acute and chronic airway inflammatory diseases

【技术实现步骤摘要】
质子泵抑制剂在制备降低肺部炎症及治疗急性、慢性气道炎症性疾病的药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及质子泵抑制剂在制备降低肺部炎症及治疗急性、慢性气道炎症性疾病的药物中的应用。
技术介绍
Toll样受体(TLR)信号转导在许多急性和慢性炎症性疾病的病理生理学中发挥重要作用。因此，对Toll样受体响应进行适当地调控将有助于许多炎症性疾病的治疗。例如，对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)来说，TLR4被认为是ALI/ARDS的易感基因，其调控决定着ALI/ARDS发生和发展的未来走向。研究者们发现，TLR4基因突变的小鼠对LPS表现出抵抗性，而把TLR4基因重新敲入小鼠使其重新表达TLR4基因后，对ALI的易感性重新出现；这一作用是通过内体膜上TLR4-TRIF-TRAF6-NF-kB通路发挥的。证明TLR4通路在ALI/ARDS的致病机制中有着重要并且是多方面的作用。对慢性气道疾病来说，研究发现TLRs2,4,9与COPD的发病与进展有关，TLR3与TLR4与COPD病患急性加重期病菌与病毒感染导致过激的炎症反应相关。TLR2与TLR4可被COPD病人上常见的肺部细胞凋亡与组织损伤所释放的高迁移率族蛋白B1(HMGB1)及热休克蛋白(HSP27、HSP70、与HSP90)所激活，并产生炎症；因此，对TLR响应进行适当地调控，将有望为COPD的抗炎治疗带来新的前景。此外，对于哮喘病来说，花粉、霉菌和尘暪等过敏原，含有成份可以激活TLR4并引起免疫反应；病毒等因素可造成TLR3激活并开起Th17免疫反应使哮喘进一步加重。综上所述，调控TLR信号转导对许多肺部炎症性疾病的治疗具有重要的临床意义。虽然人们已将Toll样受体作为药物开发的一个具有潜力的标靶，但是，目前可用来调节Toll样受体信号的化合物非常少，而且至今尚未有临床可用的Toll样受体信号转导的抑制剂。因此，寻找可用的药剂来调控Toll样受体信号转导，可为治疗气道炎症性疾病提供一个新的治疗方法。质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors.PPIs)，是一类可以与胃壁细胞内的质子泵(protonpump)即H+/K+ATP酶(H+/K+ATPase)结合，起到抑制胃酸分泌作用的一类弱碱性脂溶性药物。其中，奥美拉唑(omeprazole)，作为首个被开发出来的PPI，自出现以来，已成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。目前除了奥美拉唑(omeprazole)，常用的PPI药物还包括兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)等。质子泵抑制剂的作用机制可主要概况为如下几个方面：1、抑酸作用，质子泵抑制剂为一类抑制胃酸分泌的药物，被吸收入血液后，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚集在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、K+-ATP酶亚单位上的半胱氨酸残基(Cys)中的巯基共价结合形成二硫键，使质子泵不可逆地失去活性，阻断酶的H+、K+转运机制，从而抑制胃酸分泌的最后步骤。2、可通过直接杀菌、提高抗生素在胃内浓度、保护胃黏膜、抑制幽门螺旋杆菌(Hp)感染引起中性粒细胞浸润释放毒性代谢产物等机制，对幽门螺旋杆菌感染具有抵抗和保护作用。3、可通过诱导胃黏膜环氧化酶－2(COX-2)表达，增加前列腺素E2(PGE2)合成而发挥胃黏膜保护作用。因此，质子泵抑制剂常适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓—艾综合征(胃泌素瘤)、Hp感染的治疗。目前质子泵抑制剂在呼吸系统疾病中的应用还没有普及，相关文献相对较少。至今，已经获得美国专利局批准的、可以利用质子泵抑制剂治疗的呼吸系统疾病主要包括鼻息肉、哮喘、肥达综合征。目前临床上，首先采用手术或者局部使用类固醇制剂来控制鼻息肉大小，之后采用连续使用药物来控制或减小鼻息肉，质子泵抑制剂在以上治疗方式失败时，可以成功治疗鼻息肉。此外，质子泵抑制剂和糖皮质激素的联合使用也可以有效的治疗鼻息肉。质子泵抑制剂在急性、慢性气道疾病的治疗展现一定的治疗效果。研究表明，奥美拉唑可通过诱导肝肺组织中芳香烃受体CYP1A，来减轻成年野生型小鼠高氧性肺损伤。芳香烃受体CYP4501A增高，能减轻高氧诱导的啮齿类动物的肺损伤。另外临床研究表明，一些胃酸分泌过多疾病，如胃食管返流疾病会加重肺部疾病(如COPD，哮喘，肺纤维化)的恶化，因此有研究证明奥美拉唑(PPI)，在治疗胃酸分泌过多疾病时，对肺部疾病引起的咳嗽等呼吸系统症状有明显的帮助，且可以改善患者的肺功能。中国专利200810122760.4公开一种质子泵抑制剂冻干粉针剂，可以作为胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃－食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、卓艾氏综合症的治疗药物。至目前为止，国内外尚无一篇报道关于质子泵抑制剂可以有效抑制TLR信号转导，起到降低炎症生成的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供质子泵抑制剂的新用途。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：质子泵抑制剂在制备降低肺部炎症及治疗急性、慢性气道炎症性疾病的药物中的应用。作为本专利技术的一个优选实施方案，所述质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑、埃索美拉唑、帕普拉唑、泰妥拉唑。进一步，所述药物具有抗炎活性，显著降低TLR活化生成的炎性细胞因子的分泌。进一步，所述药物显著降低肺内炎性细胞总量、中性粒细胞数及炎性因子IL-1β的生成，显著减低血清中TNF-α的浓度，降低炎症因子IL-6、IL-8、MCP-1等。质子泵抑制剂在临床上使用时间已长达20年，且不良反应相对较少。其良好的安全性和在呼吸系统疾病治疗中的有效性使其成为一种潜在的用于治疗呼吸系统疾病的新药。然而先前的研究表明，质子泵抑制剂主要是降低胃酸反流引起的气道疾病，至今尚未作为抗炎药在临床上得到广泛的证实。本专利技术中，我们首次证明了质子泵抑制剂(奥美拉唑)可以有效降低巨噬细胞和支气管上皮细胞上TLR3/4/8激活所生成的多种炎性细胞因子，并在小鼠肺部炎症模型上展示有效的抗炎活性。因此，奥美拉唑(作为质子泵抑制剂中较为常见的一种)及其它质子泵抑制剂在控制气道炎症反应及治疗呼吸系统炎症性疾病中具有很好的临床应用前景。附图说明附图1为奥美拉唑对THP-1单核细胞或其分化的巨噬细胞上TLR3、4与8信号转导的影响。(a-b)奥美拉唑显著抑制50μg/mLpolyI/C(a)与polyA/U(b)激活TLR3所引起的NF-κB/AP-1(左)和IRF(右)活化；(c)奥美拉唑显著抑制LPS(10nM)激活TLR4所引起的NF-κB/AP-1(左)和IRF(右)活化；(d)奥美拉唑显著抑制R848(1μM)激活THP-1单核细胞TLR4所引起的NF-κB/AP-1(左)和IRF(右)活化。注：奥美拉唑尤其对TLR激活引起IRF的活化展现非常显著的抑制活性。N＝3，**代表p<0.01，***代表p<0.001。附图2为奥美拉唑对THP-1细胞分化的巨噬细胞TLR2活化以及TNF-α和IL-1β刺激所引起的NF-κB活化无显著抑制效用。(a)Pam3CSK4刺本文档来自技高网...

【技术保护点】
质子泵抑制剂在制备降低肺部炎症及治疗急性、慢性气道炎症性疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.质子泵抑制剂在制备降低肺部炎症及治疗急性、慢性气道炎症性疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑、埃索美拉唑、帕普拉唑、泰妥拉唑。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物具有抗炎活性...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨红，李强，孙立亚，高炜，包爱华，马阿影，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：上海,31