含有质子泵抑制剂和乙酰水杨酸作为活性成份的口服药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及用于预防和／或减少与乙酰水杨酸的使用有关的胃肠并发症的口服药物制剂。该制剂包括含有质子泵抑制剂与乙酰水杨酸组合的固定的口服剂型。此外，本发明专利技术涉及它的制造方法和它在药物中的使用。本发明专利技术还涉及含有艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何一种的水合形式以及乙酰水杨酸的特定组合，该组合用作用于预防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或中风，和用于预防和／或减少与乙酰水杨酸的使用有关的胃肠并发症的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术还涉及含有酸每丈感的质子泵抑制剂和乙酰水杨酸的口服固 定组合剂型的制造方法，其特征在于该质子泵抑制剂是以肠溶包衣的单 元形式制得的和所述单元与乙酰水杨酸混合以及该混合物任选地与药 物学上可接受的赋形剂掺混，然后将所获得的混合物填装到胶嚢或小袋 中。乙酰水杨酸能够是以上公开的形式当中的任何一种。本专利技术的 一个实施方案涉及含有酸敏感的质子泵抑制剂和乙酰水 杨酸的口服固定组合剂型的制造方法，其特征在于该质子泵抑制剂是以 肠溶包衣的单元形式制得的和所述单元与一种或多种其它单独物理单 元 一起被填装到胶嚢或小袋中，该物理单元包括任选混有药物学上可接 受的赋形剂的乙酰水杨酸。本专利技术固定剂型制造的 一 个实例是干混PPI和AS A,然后将那些活 性化合物填充到胶嚢或小袋中，然而，该实例无论如何不应限制本专利技术 的范围。该质子泵抑制剂是以肠溶包衣的单元形式，乙酰水杨酸可以是 以原样使用的单元形式或者是以改进释放配制单元形式(如以肠溶包衣 的单元形式)或者是以经过配制之后实现延长释放的单元形式。例如用 延长孝奪;改的包衣层包衣。作为制造方法的另 一个实例，但不论如何该实例不应该限制本专利技术 的范围，是湿浆(wetmassed)成粒法。乙酰水杨酸与赋形剂干混，其中赋 形剂中的一种或多种任选是崩解剂。乙酰水杨酸成粒用的合适赋形剂可 以选自淀粉羟基乙酸钠，玉米淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，低取代的 羟基丙基纤维素，微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖和无水的胶体二氧化硅 (Aerosil⑧)中的寸壬何一种。混合物与包括选自聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙 二醇、羟基丙基纤维素中的任何一种的粘结剂以及任选的 一种或多种润 湿剂(如十二烷基硫酸钠)和溶剂(如净化水或合适醇或两者的混合物) 的成粒用液体进行湿浆掺混。在本专利技术的一个实施方案中，湿浆;波干燥 至低于3重量％的干燥失重。在本专利技术的另一个实施方案中，湿浆被干燥至低于2重量％的干燥失重。在干燥之后，干燥物料被研磨至微粒的合适尺寸，如小于4mm, 或者小于1 mm。干燥微粒然后与质子泵抑制剂(该PPI是以肠溶包衣的单元形式)混 合，然后被填装到胶嚢或小袋中或被压缩(任选地与合适药物赋形剂 一起) 成多单元药片。在另 一个制造方法中，ASA或ASA微粒和任选的药物赋形剂一皮压缩 成轻压的栓塞(根据以上的定义)并与PPI(以肠溶包衣的单元形式)一起填 充到胶嚢中。该栓塞可以位于胶嚢的下半部分，即主体部分中，或位于胶嚢的 上半部分即盖子中。在两种情形下该栓塞与胶嚢的内壁紧密接合，限 制包含PPI的单元在胶嚢内的自由运动。这有利于减少胶嚢内的磨损。包含PPI的单元可以处于栓塞之下或位于栓塞的顶部，(在月交嚢内的 两种情形)。因此，在本专利技术的一个实施方案中，含有ASA的栓塞位于胶嚢的 主体部分中与胶嚢内壁紧密接合，而包含PPI的单元位于胶嚢内的栓塞的顶部上。在本专利技术的再一个实施方案中，含有ASA的栓塞位于月交嚢的主体 部分中与胶嚢内壁紧密接合，而包含PPI的单元位于胶嚢内的栓塞之下。在本专利技术的甚至再一个实施方案中，含有ASA的栓塞位于胶嚢的 盖子(即上半)部分中与胶嚢盖子的内壁紧密接合，而包含PPI的单元位 于胶嚢主体内的栓塞之下。在造粒过程中该乙酰水杨酸也可与凝胶剂混合，如亲水性聚合物， 以获得延长释放。合适的凝胶化亲水性聚合物可以选自具有高于或等于 mPas(cps)的粘度的羟丙基甲基纤维素，具有高于50000 u的分子量的聚 氧化乙烯(聚乙二醇)，羟基丙基纤维素(不包括低取代羟基丙基纤维素)， 羟乙基纤维素和黄原胶或它们的组合。所获得的单元也可以包括合适的緩冲物质。 胶嚢或小袋材料胶嚢或小袋包括任何水溶性的或胃液可溶性的聚合物材料，如明胶 或羟丙基曱基纤维素。然而，这些列举不应该解释为穷举。该胶囊或小 袋可以通过才莫塑方法生产。所要求的专利技术的用途根据本专利技术的剂型尤其适用于预防和/或减少由乙酰水杨酸引起的 胃肠并发症，例如用于采用乙酰水杨酸的连续治疗中。根据本专利技术的一个实施方案，所要求的剂型具有在5至300 mg范 围内的质子泵抑制剂的量和在10到500 mg范围内的乙酰水杨酸的量。根据又一个实施方案，质子泵抑制剂的量是在10-200 mg或10-100 mg或10-80 mg的范围内。在本专利技术的另 一个实施方案中，质子泵抑制 剂的量是约5， 10, 20, 30, 40, 50, 60， 70, 80, 90和100 mg。根 据本专利技术的又一个实施方案，质子泵抑制剂的量选自20， 40和80mg。在本专利技术的再一个实施方案中，乙酰水杨酸的量是在25-450 mg， 50-400， 60-350 mg或75-325 mg范围内。在本专利技术的再一个实施方案中 乙酰水杨酸的量是大约75, 80, 85, 90, 95， 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175， 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285， 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320，和325 mg,例如81, 101， 124， 126, 181， 204, 301, 311 和321。在本专利技术的另一个实施方案中口服固定组合剂型包括20 mg的艾美 4i唑和325 mg的乙酰水杨酸。在本专利技术的第二种其它实施方案中口服固定组合剂型包括20 mg的 艾美4立唑和75 mg的乙酰水杨酸。在本专利技术的第三种其它实施方案中口服固定组合剂型包括40 mg的 艾美4立唑和325 mg的乙酰水杨酸。在本专利技术的第四种其它实施方案中口服固定组合剂型包括40 mg的 艾美4立唑和75 mg的乙酰水杨酸。在本专利技术的第五种其它实施方案中口服固定组合剂型包括20 mg的 艾美4i唑和81 mg的乙酰水杨酸。在本专利技术的第六种其它实施方案中口服固定组合剂型包括40 mg的 艾美拉唑和81 mg的乙酰水杨酸。本专利技术还涉及通过对需要给药治疗的哺乳动物或人施用治疗有效 剂量的所要求的口服固定组合剂型，从而在哺乳动物或人中预防血栓栓 塞血管征兆如心肌梗塞或中风以及减少和/或预防与乙酰水杨酸治疗相 关的胃肠并发症如与低剂量ASA治疗相关的食管炎的方法。根据本发 明的再一个实施方案，该并发症是上胃肠道的并发症，在胃中的消化性 溃疡或在十二指肠中的消化性溃疡。上胃肠道并发症包括出血、穿孔和 胃出口障碍。根据本专利技术的又一个实施方案，所述人是60岁或更老的患者。 根据本专利技术的再一个实施方案，所要求的方法包括含有乙酰水杨酸 和质子泵抑制剂的胶嚢或小袋的给药。该给药每天一次或两次。制造中的用途该药物用于子;防血栓栓塞血管征兆如心肌梗塞或一中风,、和用于预防和/或减少与乙酰水杨酸治疗有关的胃肠并发症。根据本专利技术 的再一个实施方案，该并发症是如上所述的上胃肠道的并发症，或是在 胃中的消化性溃疡或在十二指肠中的消化性溃疡。本专利技术还涉及用于预防血栓栓塞血管征兆如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服药物剂型，所述口服药物剂型含有对酸敏感的质子泵抑制剂以及乙酰水杨酸或它的衍生物和任选的药物学上可接受的赋形剂，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中至少该质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-6 60/818,886;US 2005-11-30 60/740,9811.一种口服药物剂型，所述口服药物剂型含有对酸敏感的质子泵抑制剂以及乙酰水杨酸或它的衍生物和任选的药物学上可接受的赋形剂，其特征在于该剂型呈现口服固定组合剂型的形式，该剂型包括含有酸敏感的质子泵抑制剂的一组单独物理单元和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的一种或多种其它单独物理单元，和其中至少该质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护。2. 根据权利要求l的剂型，其中该质子泵抑制剂被肠溶包衣层保 护，并且乙酰水杨酸或它的衍生物不是肠溶包衣的。3. 根据权利要求2的剂型，其中该乙酰水杨酸或它的衍生物另外 以立即释放形式存在。4. 根据权利要求3的剂型，其中含有质子泵抑制剂的单元被肠溶 包衣层保护和含有乙酰水杨酸或它的衍生物的单元4皮压缩成药片。5. 根据权利要求4的剂型，其中包括乙酰水杨酸或它的衍生物的 单元纟皮轻压成栓塞。6. 根据权利要求5的剂型，其中ASA的栓塞具有在2%-50 % (w/w) 范围内的脆碎性。7. 根据权利要求1-6中任何一项的剂型，其中该剂型是胶嚢配制 剂或小袋配制剂。8. 根据权利要求1-3中任何一项的剂型，其中该剂型是多单元药 片配制剂。9. 根据权利要求1-8中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂-波以 下两层保护肠溶包衣层和将肠溶包衣层与质子泵抑制剂分开的底涂层。10. 根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是 奥美拉唑或它的》咸金属盐。11. 根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是 艾美拉唑或它的碱金属盐或其中任何 一种的水合形式。12. 根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是 兰索拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一种的单个对映异 构体。13. 根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是泮托拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一项的单个对映异 构体。14. 根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是 雷贝拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一项的单个对映异 构体。15. 根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是 艾普拉唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一 项的单个对映异 构体。16. 根据权利要求1-9中任何一项的剂型，其中该质子泵抑制剂是 替那4立唑或它的药物学上可接受的盐或它们中任何一项的单个对映异构体。17. 根据权利要求1-16中任何一项的剂型，其中质子泵抑制剂的量 是在5-300 mg范围内和乙酰水杨酸的量是在10-500 mg范围内。18. 根据权利要求1-17中任何一项的剂型，其中质子泵抑制剂的量 是在10-200 mg的范围内。19. 根据权利要求1-18中任何一项的剂型，其中质子泵抑制剂的量 是选自5、 10、 20、 30、 40、 50、 60、 70、 80、 90和100 mg。20. 根据权利要求1-19中任何一项的剂型，其中乙酰水杨酸的量是 在25到450 mg范围内。21. 根据权利要求1-20中任何一项的剂型，其中乙酰水杨酸的量是 在50到400mg范围内。22. 根据权利要求1-21中任何一项的剂型，其中乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：D约翰逊，L尼尔森，LE斯维德伯格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]