含有质子泵抑制剂的多单元片剂制造技术

本发明专利技术公开了多单元片剂形式的新的药物制剂，该药物制剂含有具有胃酸抑制作用的酸不稳定的药物活性物质或其一种单一对映体或其碱盐。本发明专利技术还公开了制备所述制剂的方法，以及该制剂在药物中的应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多单元片剂形式的新的药物制剂，该药物制剂含有具有胃酸抑制作用的酸不稳定的杂环化合物及其单一对映体或其碱盐。该新的片剂是用于口服的。此外，本专利技术涉及制备所述制剂的方法，以及该制剂在药物中的应用。
技术介绍
具有胃酸抑制作用的酸不稳定的杂环化合物是例如EP-A1-0005129、WO 90/06925和WO 91/19712中所述的化合物。下列化合物I和II特别适用于本专利技术的新的片剂。 5-甲酯基-6-甲基-2-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和 5-氟-2-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。本专利技术的组合物所用的化合物I和II可以以中性形式或以碱盐形式使用，例如Mg2+、Ca2+、Na+或K+盐，优选Mg2+盐。这些化合物可以以外消旋形式或其一种单一对映体形式使用。后者描述于PCT/SE 94/00510和PCT/SE 94/00511，均为1994年5月27日申请。上面提及的这些活性化合物适用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。更广义地说，所述物质可用于预防和治疗与胃酸有关的哺乳动物和人的疾病，包括例如回流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它们可用于治疗其它需要产生胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如治疗那些接受NSAID治疗的患者、患有非溃疡性消化不良的患者、患有症状性胃-食管回流疾病的患者以及患有促胃液素瘤的患者。它们还可以用于处于严密监护状态的患者、术前和术后患有急性上部胃肠道出血的患者以防止胃酸的酸抽吸(aspiration)，以及防止和治疗紧张性溃疡。此外，它们可用于治疗牛皮癣以及治疗螺旋杆菌感染和与此相关的疾病。但是，这些具有胃酸抑制作用的化合物在酸性和中性介质中对降解/转化敏感。降解作用被酸性化合物所催化，而在与碱性化合物的混合物中则稳定。该化合物的稳定性还受湿、热、有机溶剂以及某些程度上受光的影响。就这些酸敏感化合物的稳定性而言，显然口服固体剂型的活性化合物必需被保护起来以防止与酸性胃液接触，并且活性物质必需被完整地传送到pH接近中性的以及药物活性物质可以被迅速吸收的胃肠道部分。这种特定的活性化合物的口服药物剂型最好是用肠溶包衣层进行保护以避免与酸性胃液接触。在US-A 4,853,230中描述了酸不稳定物质的肠溶衣包衣制剂。所述制剂包括含有该活性物质的碱性片芯、隔离层和肠溶包衣层。为了进一步加强贮存稳定性，所制备的制剂可以任选地与干燥剂包装在一起。需要开发新的肠溶衣包衣的多单元制剂，该制剂需要具有好的化学稳定性和力学稳定性以使其可能制成功能完好和患者喜爱的包装，例如发泡包装。此外，需要患者的认可程度改善的制剂，例如可分割和/或可分散的片剂。采用肠溶衣包衣的片可以获得良好的力学稳定性。WO95/01783描述了含有酸不稳定化合物奥美拉唑的这种片剂。但是，只有肠溶衣包衣的多单元片剂可以制成可分割的和可分散的形式。多单元剂型的另一个优点是它一经服用即可在胃中分散成多个小的单元。现有技术公开了很多不同类型的多单元剂型。通常需要该类制剂为控释制剂，例如缓释制剂。通常，多单元制剂可以是在胃中崩解从而获得多个包衣单元的片剂，或者是装填在胶囊中的小丸(参见例如EP 0080341和US-A 4,853,230)。在US-A 4,927,640中描述了获得通过经膜扩散释放活性物质的控释剂型的实例，即，一种含有用活性物质涂覆的小的惰性片芯和控释聚合物膜的多单元系统。在PharmaceuticalResearch，10(1993)，p.S-274中报道了这种配制成片剂的多单元的力学性质。控释剂型的其它实例例如描述在AultonM.E.(Churchill Livingstone)，PharmaceuticsThescience of dosage form design(1988)，p.316-321中。尽管在现有技术中提及了所制备的小丸可以制成片剂，但是没有实施例描述了任何这种片剂的组合物或者描述了制备这种含有酸不稳定物质的制剂的技术。事实上，当将尤其是含有酸敏感物质的肠溶衣包衣的小丸压成片时就出现了各种问题。如果肠溶包衣层经不起将小丸压成片，则敏感的活性物质将被渗透的酸性胃液所破坏，即在压片后小丸的肠溶包衣层的耐酸性将会不足。上述问题将在下面的参照例中详细说明。此外，在Drugs Made In Germany，37 No.2(1994)，p.53中描述了肠溶包衣颗粒的控释片剂。该文献阐明了甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)与丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(NE30D)的组合物适于用作压制成片剂的肠溶包衣颗粒的包衣聚合物。参照例III表明，当配制酸敏感物质的多单元片剂时，这种推荐的方法不适用。压成片剂的小丸的耐酸性太低。所引用的参考文献Drugs Made In Germany还述及，使用不加共聚物NE30D的共聚物L30D-55作为肠溶包衣层材料将导致在压片过程中包衣小丸经不起所使用的压力。由此出人意料地发现本专利技术用L30D-55包衣的小丸(参见下文中的实施例)可以压制成符合需要(包括可接受的片剂的耐酸性)的片剂。在含有酸不稳定杂环化合物的多单元片剂的现有技术中，申请人没有发现任何可行的实施例。专利技术描述本申请人出人意料地发现，含有肠溶衣包衣的单元(其中含有酸不稳定的杂环化合物I或II或其单一对映体或其碱盐)的本专利技术片剂可以通过将所述单元压成片进行制备，而对肠溶包衣层的性质没有显著影响。如上所述，如果在肠溶包衣层包衣单元的压制过程中损伤了肠溶包衣层，则在所制片剂中所述肠溶包衣层的耐酸性将会不足，并且所制造的片剂将不符合对肠溶包衣制品的标准要求，例如在美国药典(USP)中所规定的那些，该药典全部引入本文作为参考。在下文中“化合物I和II”分别包括所述化合物的单一对映体及所述化合物的碱盐和其一种单一对映体的碱盐。本专利技术的一个目的是提供多单元药物片剂，该片剂含有化合物I或II或其一种单一对映体或其碱盐，其中活性物质为压制成片剂的独立的肠溶衣包衣的单元形式。包覆活性物质的独立单元的肠溶包衣层具有下述性质，即将这些单元压制成片剂对所述独立的肠溶衣包衣的单元的耐酸性没有显著影响。该活性物质在酸性介质中的降解和溶解得以避免，并且在长期贮存过程中具有良好的稳定性。包覆独立单元的肠溶包衣层在接近中性或碱性基质中迅速崩解/溶解。本专利技术的另一个目的是提供多单元药物片剂，该片剂含有化合物I或II或其一种单一对映体或其碱盐，该片剂适于包装在全封闭的发泡包装(press-through blister package)中，并且具有改善的患者接受程度。本专利技术的再一个目的是提供多单元片剂，该片剂含有化合物I或II或其一种单一对映体或其碱盐，它是可分割的并且易于处理。该多单元片剂可以分散在含水液体中，并且可以提供给患有吞咽疾病的患者和儿科服用。这种合适尺寸的分散的肠溶衣包衣单元的悬浮液可用于口服，也可以通过鼻-胃插管给药。专利技术详述含有化合物I或II或其一种单一对映体或其碱盐的新的多单元片剂的特征如下。将含有活性物质和任选的碱性物质的独立肠溶衣包衣的单元与片剂赋形剂混合，并将其压制成多单元片剂。所谓“独立的单元”是指小珠、微粒、颗粒或小丸，在下文中称作小丸。用于制备多单元片剂的致密方法(压制)必须不显著地影本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服的多单元药物片剂，该片剂含有片剂赋形剂和独立的肠溶包衣层包衣的片芯材料单元，所述片芯材料含有任选地与碱性化合物混合的５－氟－２－［［４－环丙基甲氧基－２－吡啶基）甲基］亚磺酰基］－１Ｈ－苯并咪唑或５－甲酯基－６－甲基－２－［［（３，４－二甲氧基－２－吡啶基）甲基］亚磺酰基］－１Ｈ－苯并咪唑或其一种单一对映体或其碱盐作为活性物质，用一种或多种层包衣，其中至少一层是肠溶包衣层，该肠溶包衣层具有下述力学性质，即将这些独立的单元与片剂赋形剂混合压制成多单元片剂对所述独立的肠溶衣包衣的单元的耐酸性没有显著影响。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PJA伯斯特拉，KI拉夫格伦，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]