质子泵抑制剂和铝碳酸镁的复方药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了质子泵抑制剂与铝碳酸镁的复方药物制剂及其制备方法。本发明专利技术复方药物制剂的具体处方组成（ｇ／ｇ）：质子泵抑制剂０．２％～２％，铝碳酸镁１０％～９５％，稀释剂０～８５％，矫味剂０～６０％，粘合剂０～２０％，润滑剂适量。制备方法：将原辅料混匀后由全粉末直接压片、装胶囊或装袋而成；或将原辅料制成颗粒后与润滑剂混匀再压片、装胶囊或装袋；制粒方法包括干法、湿法等。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于复方药物制剂的
，确切地说是涉及含一种质子泵抑制剂和铝碳酸镁两种活性成分的复方药物制剂及其制备方法。
技术介绍
质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors)简称PPI，其问市开辟了新的抗消化性溃疡药物的作用途径，使溃疡愈合已不再是治疗难题，通过PPI根除Hp来预防消化性溃疡已成为热门的课题。质子泵抑制剂崛起于20世纪80年代。第1代产品奥美拉唑(Omeprazole)于1979年合成，1988年在瑞士上市，其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性永久被抑制，具有高度选择性，可降低胃酸分泌，抑制了胃酸形成的最后步骤，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用，阻断胃酸形成的最终步骤，因此抑酸完全、作用强、抑制酸的时间久，对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，对溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快。此后1992年，日本武田公司开发的兰索拉唑(Lansoprazole)，为第2代质子泵抑制剂，其构造特征是吡啶环4位上有含氟的烷氧基。该药的抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑，在抑酸分泌剂量时，有显著的预防黏膜损伤发生的作用，对醋酸所诱发的胃溃疡模型有明显的促进作用，效果优于奥美拉唑。1995年在德国上市的泮托拉唑(Pantoprazole)，为二烷氧基吡啶结构，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在胃壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+K+-ATP酶第5、6节段的半硫氨酸作用，形成复合物使酶失活。其特点是对细胞色素P450依赖酶的抑制作用非常弱，对壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一，生物利用度较之后者提高7倍，在与其他药物伍用时安全性和有效性均高于奥美拉唑或兰索拉唑，在弱酸性环境下也较之后2者稳定。动物实验表明三者的抑酸能力大致相似，因其具有选择性高、疗效好、低毒性的特点，因此被认为是一个很有前途的H+/K+-ATP酶抑制剂。1998年上市的雷贝拉唑(Rabeprazole)与奥美拉唑相比，是一个更有效的H+-K+-ATP酶及酸分泌抑制剂，对质子泵的抑制速度快于其他同类产品，这反映了雷贝拉唑对胃壁细胞细管有更快的激活作用，国外报道，对健康志愿者24h胃内pH的监测，口服1次20mg，1日1次，连续4d，pH由2.15升高至5.90。雷贝拉唑对幽门螺杆菌具有体外抗菌活性，最小抑菌浓度为1.57～3.13mg/ml，低于奥美拉唑和兰索拉唑，其可能与雷贝拉唑对幽门螺旋杆菌有较强的亲和作用有关。埃索美拉唑(Esomeprazole)是奥美拉唑单一的S型光学异构体，于2000年获准上市。埃索美拉唑肝脏首过代谢较消旋混合物奥美拉唑少，内在清除率较奥美拉唑低，代谢速率较R-异构体慢，故血药浓度较高，在血液中的停留时间更长，生物利用度较高。本品经胃肠道迅速吸收，给药后1～2h即可达血药峰值。它是弱碱性药物，在胃壁细胞分泌微管的酸性环境中浓集并转变成活性成分，进而抑制H+/K+-ATP酶，抑制基础的和受刺激的胃酸分泌。埃索美拉唑抑制作用较奥美拉唑大60％，持续控制胃酸的作用时间更长，不良反应则与奥美拉唑相似。2001年上市的莱米诺拉唑(Leminoprazole)，为日本化学制药公司开发的一种既抗胃酸又兼具保护胃黏膜的新药，动物试验显示，其可提高胃凝胶层黏蛋白的的生物合成，并刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性的增加，并促进胃液的分泌。泰妥拉唑(Tenatoprazole)由日本东京田边、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合研制。泰妥拉唑拥有咪唑并吡啶而不是苯并咪唑环，从而使消除半衰期更长和生物利用度更佳。这意味着它能更强力地控制胃酸分泌，尤其是能大幅度地减少夜间酸骤增发生和持续的时间。它的8h半衰期意味着能稳定地抑制新合成的质子泵，因此泰妥拉唑的安全性与稳定性远优于奥美拉唑，而且其疗效较奥美拉唑强7倍此外，还有一系列化合物正在进行临床或临床前研究中，如艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、BY-574等。相信今后将为临床提供更有效的治疗消化性溃疡药。铝碳酸镁(Hydrotalcite)为抗酸药，其主要作用如下(1)中和胃酸1g铝碳酸镁可以中和27.1-27.8mmol的盐酸，生成两种不溶性盐、水和二氧化碳。当pH小于3时，本药始起中和反应；pH为5时，则反应终止；pH降至3时，反应又重新开始；故本药可使胃液pH值维持在3-5之间，使99％的胃酸被中和，80％的胃蛋白酶失去活性。本药抗酸作用迅速，体外制酸结果表明，1g铝碳酸镁14秒内可使150ml人工胃液的pH值上升至3，明显快于氢氧化铝(134秒)；本药抗酸作用温和，作用高峰时可使胃液pH上升至4.1，而等量碳酸氢钠则可使胃液pH达6.2，因此本药可避免因胃内pH值过高引起的胃酸分泌加剧；另外本药抗酸作用持久，在相同条件下，本药作用持续时间为碳酸氢钠的6倍。与其它含铝抗酸药相比，铝碳酸镁可与胃酸充分反应，其酸反应率可达98％-100％，而氢氧化铝的酸反应率仅为72％。(2)吸附和结合作用本药除有中和胃酸的作用之外，还有吸附和结合作用，可通过吸附和结合胃蛋白酶而直接抑制其活性，有利于溃疡面的修复；本药还能结合胆汁酸和吸附溶血磷脂酰胆碱，从而防止这些物质对胃粘膜的损伤和破坏。(3)粘膜保护作用本药可以刺激胃粘膜使前列腺素E2合成增加，从而增强“胃粘膜屏障”作用。此外，铝碳酸镁还可促使胃粘膜内表皮生长因子释放，增加粘液下层疏水层内磷脂的含量，防止H+反渗所引起的胃粘膜损害。动物实验证明，铝碳酸镁对组胺、胆汁酸和盐酸诱导的胃溃疡有抑制作用；且由于本药含有铝、镁两种金属离子，从而抵消了便秘和腹泻的不良反应。铝碳酸镁口服之后不被胃肠道吸收。临床研究表明，服用本药之后，体内无各种成分的蓄积，在服用28日(每日6g)后，血清中的铝、镁、钙和其它矿物质仍处于正常范围中。研究证实，铝碳酸镁联合奥美拉唑与单用奥美拉唑治疗相比，可使溃疡患者的组织形态结构恢复更好，显著提高临床溃疡的愈合质量。铝碳酸镁是具有层状网络晶格结构的胃黏膜保护剂，覆盖于溃疡部位以保护创面；提供HCO3-，修补黏液碳酸氢盐屏障；促进溃疡组织表皮生长因子(EGF)及其受体，成纤维生长因子(bFGF)及其受体的高表达。EGF是溃疡上皮重建的强烈促进剂，可促进溃疡周边正常上皮(愈合带)细胞移行覆盖溃疡创面(早期修复)，并促进上皮细胞分裂、分化、增殖，最终完成再上皮化，同时使某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体(晚期修复)。bFGF能显著促进肉芽组织的内皮细胞形成新生血管，对保证足够血供、促进溃疡愈合至关重要。铝碳酸镁促进EGF与bFGF的高表达，被认为是其提高溃疡愈合质量的分子学机制。研究显示，在消化性溃疡治疗中加用铝碳酸镁比单用PPI更好，不仅能提高组织学溃疡愈合质量，而且能更快改善上腹痛、腹胀、胃灼热、嗳气、反酸等临床症状，提示在PpI治疗基础上联用具有即刻中和胃酸、吸附消除胆汁酸作用的胃黏膜保护剂——铝碳酸镁，对治疗溃疡有重要价值。目前市本文档来自技高网...

【技术保护点】
所述复方药物制剂由两种活性成分组成，一种为质子泵抑制剂，另外一种为铝碳酸镁。所述质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，包括奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、兰索拉唑（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、泮托拉唑（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、雷贝拉唑（Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、埃索美拉唑（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、莱米诺拉唑（Ｌｅｍｉｎｏｐｒａｚｏｌｅ）、泰妥拉唑（Ｔｅｎａｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、艾沙拉唑（Ｅｓａｐｒｏｚｏｌｅ）、二硫拉唑（Ｄｉｓｕｐｒａｚｏｌｅ）等药物及其盐。

【技术特征摘要】
1.所述复方药物制剂由两种活性成分组成，一种为质子泵抑制剂，另外一种为铝碳酸镁。所述质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，包括奥美拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、莱米诺拉唑(Leminoprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)等药物及其盐。2.根据权利要求1所述的复方药物制剂，其剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和干混悬剂等。3.根据权利要求1所述的复方药物制剂，其特征在于在疗效上，两种药物的协同作用明显，在服用后5分钟内即刻见效，处方中的铝碳酸镁可迅速消除胃酸过多引起的诸如烧心、反酸、上腹部疼痛、胸闷、恶心、呕吐、食欲不振等症状。在理化性质上，两种药物也有良好的协同稳定作用，铝碳酸镁的碱性特点使其在中和胃酸的同时也保护质子泵抑制剂免受胃酸破坏，从而使质子泵抑制剂可以迅速的及时的被顺利吸收入血，进一步控制胃酸。4.根据权利要求1所述的复方药物制剂，其特征是由原料...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈修毅，冯光玲，刘增强，李振志，
申请(专利权)人：山东省医药工业研究所，
类型：发明
国别省市：88[]