【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型药物开发领域，具体涉及一种喹喔啉酮衍生的靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂及其制备方法和抗肿瘤应用。
技术介绍
1、光动力疗法(pdt)是利用光敏分子在特定波长光激发下产生“光动力”反应起到抗肿瘤作用的一种疗法。pdt过程中，光敏药物能够通过能量或者电子转移，生成活性很强的活性氧物种(ros)。ros能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。
2、与传统疗法相比，pdt的优势在于能够利用光的高时空分辨性进行精准有效的治疗，因此副作用较小。然而，由于肿瘤细胞内的还原性谷胱甘肽浓度较高，能够迅速淬灭光敏分子在光照下产生的活性氧自由基；另外绝大部分的光敏分子产生活性氧自由基依赖分子氧(o2)的浓度，而实体瘤内部的乏氧微环境会很大程度限制光动力治疗的效果。
3、多聚adp核糖聚合酶(poly(adp-ribose)polymerase,parp)是一种核酶，具有转糖苷酶的催化活性，主要通过聚adp核糖基化(poly adp-ribosylation,parylation)修饰的方式，在dna损伤修复、转录调控、染色质动力学、缺氧反应、代谢、细胞死亡和基因组稳定性等方面发挥重要的作用。parp家族共有18个成员，其中，parp1作为parp家族最为关键的一员，发挥了细胞内80-90％的parylation修饰作用。在dna损伤修复过程中，parp1主要起到传感器的作用。一旦发生dna断裂，pqrp1的锌指结构能够迅速与dna的损伤部位结合，并通过par募集与dna损伤修
4、parp抑制剂通过与parp1或parp2催化位点的结合，导致parp蛋白无法从dna损伤位点上脱落。被束缚在dna上的prap在dna复制时会导致dna复制叉停滞和dna复制无法顺利进行，致使细胞周期阻滞，从而导致细胞死亡。目前国内已获批上市的parp抑制剂有4种：奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利，主要用于卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等的治疗或维持治疗。
5、pdt疗法研究的深入以及parp抑制剂的开发，对恶性肿瘤治疗起到了极大的推动作用，但其应用仍面临诸多挑战。具体来说，对于光敏剂而言，由于肿瘤细胞内的还原性谷胱甘肽浓度较高，能够迅速淬灭光敏分子在光照下产生的活性氧自由基，然而，实体瘤内部的乏氧微环境会很大程度限制光动力治疗的效果。与传统的化疗药物相比，基于靶点的小分子抑制剂由于其能够抑制肿瘤细胞内的关键蛋白，所引起的副作用相对较低，病人的耐受性也更好。但是小分子抑制剂的脱靶效应和耐药性一直是肿瘤治疗领域的难题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于针对传统光敏剂的效果差，以及小分子靶向药物的局限性，通过寻找肿瘤细胞内与dna修复相关的关键蛋白靶点，设计合成一种能够诱导肿瘤细胞合成致死、同时能够高效产生ros的生物活性光敏剂，从而提升光动力治疗效果。
2、为达到上述目的，本专利技术提供了一种靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂，所述生物活性光敏剂为喹喔啉酮衍生物，所述喹喔啉酮衍生物的结构式如下：
3、
4、其中，r1为甲氧基、甲基、卤素中的一种，r1的取代基位置在喹喔啉酮环5,6,7,8位的至少一处。
5、可选地，所述喹喔啉酮衍生物的结构式为：
6、
7、本专利技术还提供了一种根据上述的靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，反应路线如下：
8、
9、该方法包括：
10、步骤1，化合物(1d)与化合物(1h)进行酰胺化反应，得到化合物(1i)；
11、步骤2，化合物(1i)与硼酸酯取代的蒽醌(1j)进行suzuki偶联反应，得到化合物(1)。
12、可选地，步骤1中，还加入了缩合剂1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐及有机碱三乙胺，化合物(1h)：化合物(1d)：缩合剂：有机碱＝1:(1～2):(1～2):(2～5)。
13、可选地，所述化合物(1d)通过如下方法制备：
14、
15、步骤1.1，化合物(1a)与化合物(1b)进行酰胺化缩合反应，得到化合物(1c)；
16、步骤1.2，化合物(1c)脱除胺基保护，得到化合物(1d)。
17、可选地，步骤1.1中，化合物(1a)与化合物(1b)的摩尔比为(1～2):1。
18、可选地，步骤1.1中还加入了缩合剂o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯及催化剂二异丙基乙胺。
19、可选地，所述化合物(1h)通过如下方法制备：
20、
21、步骤s1，化合物(1e)与5-溴噻吩-2-甲醛缩合反应，形成化合物(1f)；
22、步骤s2，化合物(1f)与溴乙酸乙酯，在碱性条件下，发生亲核取代反应，生成化合物(1g)；
23、步骤s3，化合物(1g)水解，得到化合物(1h)。
24、可选地，步骤s1中，还加入催化剂吡啶，所述化合物(1e)、5-溴噻吩-2-甲醛、催化剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～5)。
25、可选地，步骤s2中，所述化合物(1f)与溴乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～2)。
26、可选地，步骤2中，还加入了催化剂四-(三苯基膦)钯及无机碱，化合物(1i)：硼酸酯取代的蒽醌(1j)：催化剂：无机碱＝1:(1～2):(0.03～0.1):(2～5)，摩尔比计。
27、本专利技术还提供了一种上述的靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂在光动力治疗中的应用。
28、与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
29、1)本专利技术提供的靶向parp的活性光敏剂，可以通过抑制多聚adp核糖聚合酶的表达，阻碍肿瘤细胞的dna修复，诱导肿瘤细胞死亡，从而提高光动力治疗效果。
30、2)本专利技术提供的靶向parp的活性光敏剂具有很强的活性氧自由基产生能力，能够在乏氧的肿瘤微环境下产生活性氧物种。
31、3)本专利技术提供的靶向parp的活性光敏剂在对卵巢癌细胞具有很高的杀伤效果，同时对正常细胞具有很低的暗毒性。
32、4)本专利技术提供的靶向parp的活性光敏剂可以实现动物水平的活体成像，可以用于荷瘤鼠影像引导的光动力治疗。上述光敏剂在生物成像的实验中，可实现很好的时间和空间分辨率，能够应用于荧光成本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂，其特征在于，所述生物活性光敏剂为喹喔啉酮衍生物，所述喹喔啉酮衍生物的结构式如下：
2.如权利要求1所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂，其特征在于，所述喹喔啉酮衍生物的结构式为：
3.一种根据权利要求1所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
4.如权利要求3所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤1中，还加入了缩合剂1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐及有机碱三乙胺，化合物(1h)：化合物(1d)：缩合剂：有机碱＝1:(1～2):(1～2):(2～5)。
5.如权利要求3所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述化合物(1d)通过如下方法制备：
6.如权利要求5所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤1.1中，化合物(1a)与化合物(1b)的摩尔比为(1～2):1。
7.如权利要求5所述的靶向多聚
8.如权利要求3所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述化合物(1h)通过如下方法制备：
9.如权利要求8所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，还加入催化剂吡啶，所述化合物(1e)、5-溴噻吩-2-甲醛、催化剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～5)。
10.如权利要求8所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述化合物(1f)与溴乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～2)。
11.如权利要求3所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤2中，还加入了催化剂四-(三苯基膦)钯及无机碱，化合物(1i)：硼酸酯取代的蒽醌(1j)：催化剂：无机碱＝1:(1～2):
12.一种如权利要求1所述的靶向多聚ADP核糖聚合酶的生物活性光敏剂在光动力治疗中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂，其特征在于，所述生物活性光敏剂为喹喔啉酮衍生物，所述喹喔啉酮衍生物的结构式如下：
2.如权利要求1所述的靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂，其特征在于，所述喹喔啉酮衍生物的结构式为：
3.一种根据权利要求1所述的靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
4.如权利要求3所述的靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤1中，还加入了缩合剂1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐及有机碱三乙胺，化合物(1h)：化合物(1d)：缩合剂：有机碱＝1:(1～2):(1～2):(2～5)。
5.如权利要求3所述的靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述化合物(1d)通过如下方法制备：
6.如权利要求5所述的靶向多聚adp核糖聚合酶的生物活性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤1.1中，化合物(1a)与化合物(1b)的摩尔比为(1～2):1。
7.如权利要求5所述的靶向多聚adp核糖聚合酶的...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。