用于治疗和诊断癌症的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗、表征和诊断癌症的组合物和方法。特别地，本发明专利技术提供了与实体瘤干细胞相关的基因表达特征谱，和用于诊断、表征和治疗实体瘤干细胞的新干细胞癌标记。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗、表征和诊断癌症的组合物和方法。特别地，本专利技术提供与实体瘤干细胞相关的基因表达特征和用于诊断、表征和治疗实体瘤干细胞的新干细胞癌标记。
技术介绍
乳腺癌是大多数工业化国家最普遍的女性恶性肿瘤，据估计大约10％的女性人口在其一生中受到影响。尽管由于早期诊断和提高的治疗方法的原因其死亡率没有随着其发生率升高而升高，但其仍然是一个造成中年妇女死亡的主要原因。尽管对乳腺癌进行更早期的诊断，但大约有1-5％新近被诊断具有乳腺癌的妇女在诊断时具有长距离的转移。此外，接近50％最初被诊断具有局部疾病的患者最终复发并转移。85％的这些复发发生在最初显现所述疾病之后的第一个五年内。大多数具有转移的乳腺癌的患者只涉及一或两个器官系统。随着时间进程疾病进一步发展，通常开始涉及多个位点。事实上，在尸体解剖时可在几乎所有身体器官中发现转移。观察到的最普遍的转移涉及位点是在皮肤和胸腔壁的软组织中以及腋部及上锁骨区域的局部区域复发区。最普遍的远距离转移位点是骨(30-40％的远距离转移)，接着是肺和肝。转移的乳腺癌通常被认为是不治之症。然而，目前可获得的治疗通常可延长无病状态和总体的存活率以及提高生命质量。显现远距离转移后的平均存活时间大约为3年。尽管在理解导致癌症(例如，乳腺癌)的遗传变化上已取得巨大进步，但用于从头的人癌细胞的可靠肿瘤测定法的缺少已阻碍了理解这些突变在细胞水平的作用的能力。同样，缺少实体瘤干细胞的已鉴定的癌症标记也阻碍了用于癌症患者(例如乳腺癌患者)的诊断和治疗方法的发展。同样，需要的是可靠的肿瘤测定法以及对实体肿瘤干细胞的癌标记的鉴定。专利技术简述本专利技术涉及用于治疗、表征和诊断癌症的组合物和方法。特别地，本专利技术提供了与实体瘤干细胞相关的基因表达特征和用于诊断、表征和治疗实体瘤干细胞的新干细胞癌标记。在一些实施方案中，本专利技术提供了检测实体瘤干细胞的方法，其包括a)提供来自受试者的组织样品，和b)在确定实体瘤干细胞在组织样品中存在或不存在的条件下在组织样品中检测至少一种表4-8中的干细胞癌症标记(例如，1、2、3、4、5、10，……等)。在特定的实施方案中，所述检测包括确定至少一种干细胞癌症标记的存在(或不存在)或其表达水平。在其它实施方案中，所述检测包括检测至少一种干细胞癌标记的mRNA表达。在特定的实施方案中，所述检测包括将干细胞癌标记mRNA暴露于与所述干细胞癌标记mRNA互补的核酸探针。在某些实施方案中，检测包括检测至少一种干细胞癌标记的多肽表达。在其它实施方案中，检测包括将干细胞癌标记多肽暴露于抗体和检测所述抗体与所述干细胞癌多肽的结合，所述抗体特异性针对所述干细胞癌标记多肽。在其它实施方案中，受试者包括人受试者。在另外的实施方案中，所述组织样品包括肿瘤组织。在一些实施方案中，所述肿癌组织样品是手术后肿瘤组织样品(例如，肿瘤活检组织)。在其它实施方案中，所述方法进一步包括c)为受试者提供预后。在一些实施方案中，至少一种干细胞癌标记来自表8。在优选的实施方案中，至少一种干细胞癌标记包含Bmi-1、eed、easyh1、easyh2、rnf2、yy1、smarcA3、smarcA5、smarcD3、smarcE1、mllt3、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT5A、WNT10B、WNT16、AXIN1、BCL9、MYC和(TCF4)。在特定的实施方案中，本专利技术提供了用于减小实体瘤(例如，在研究药物筛选或治疗应用中)大小的方法，所述方法包括将实体瘤细胞与生物学(例如治疗上)有效量的组合物接触，所述组合物包含至少一种针对显示于表4-8中的至少一种干细胞癌标记的因子。在一些实施方案中，所述生物学有效量是足以使实体瘤中实体瘤干细胞死亡或增殖受到抑制的量。在其它实施方案中，所述生物学有效量是干扰实体瘤干细胞的存活途径(例如，notch相关基因)或自我更新途径(例如，WNT途径)的量。可根据本专利技术从中分离或富集实体瘤干细胞的实体瘤示例包括但不限于，肉瘤和癌例如，但不限于纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴血管瘤、淋巴血管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞癌、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。本专利技术可用于肉瘤和上皮癌，例如卵巢癌和乳腺癌。在另外的实施方案中，至少一种因子是抗体、肽或小分子。在其它实施方案中，所述抗体、肽、反义、siRNA或小分子针对至少一种干细胞癌标记的细胞外结构域。在一些实施方案中，所述至少一种干细胞癌标记选自Bmi-1、eed、easyh1、easyh2、rnf2、yy1、smarcA3、smarcA5、smarcD3、smarcE1、mllt3、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT5A、WNT10B、WNT16、AXIN1、BCL9、MYC和(TCF4)。在其它的实施方案中，本专利技术提供用于减少实体瘤大小的方法，其包括将实体瘤的细胞与生物学(例如，治疗上)有效量的组合物接触，所述组合物包含至少一种调节至少一种显示于表4-8的干细胞癌标记的活性的因子。在一些实施方案中，本专利技术提供了杀死或抑制实体瘤干细胞增殖的方法，所述方法包括将所述实体瘤干细胞与生物学有效量的组合物接触，所述组合物包含至少一种靶向至少一种显示于表4-8的干细胞癌标记的因子。在某些实施方案中，所述方法进一步包括鉴定在所述接触后所述实体瘤干细胞的死亡和生长抑制。在另外的实施方案中，所述细胞死亡是由细胞凋亡引起的。在其它实施方案中，所述生物学有效量是干扰所述实体瘤干细胞的存活途径(例如，notch相关基因)或自我更新途径(例如，WNT途径)的量。在其它实施方案中，至少一种干细胞癌标记选自Bmi-1、eed、easyh1、easyh2、rnf2、yy1、smarcA3、smarcA5、smarcD3、smarcE1、mllt3、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT5A、WNT10B、WNT16、AXIN1、BCL9、MYC和(TCF4)。在特定的实施方案中，所述实体瘤干细胞表达细胞表面标记CD44、ESA或B38.1。在其它实施方案中，所述实体瘤干细胞不表达至少一种选自CD2、CD3、CD10、CD14、CD16、CD31、CD45、CD64和CD140b(参见，例如，美国专利公开号US20040037815A1和US20020119565，两者在此本文档来自技高网...

【技术保护点】
检测实体瘤干细胞的方法，其包括：　　　　ａ）提供受试者的组织样品，和　　　　ｂ）在确定实体瘤干细胞在所述组织样品中存在或不存在的条件下在所述组织样品中检测至少一种来自表４－８的干细胞癌标记。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MF克拉克，刘睿，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]