基因表现图谱以及将其应用于乳癌医疗之方法技术

在乳房切除手术和/或乳房保留手术后，为乳癌患者预估局部区域复发和/或远端转移可能性的一种方法，包括：从该乳癌患者取出一样本，测量其中至少一基因的表现程度；以及根据测量所得之该至少一基因的表现程度，演算得出一分数；其中该至少一基因选自一组基因，该组基因包括：TRPV6、DDX39、BUB1B、CCR1、STIL、BLM、C16ORF7、TPX2、PTI1、TCF3、CCNB1、DTX2、PIM1、ENSA、RCHY1、NFATC2IP、OBSL1以及MMP15，且其中演算得出之分数显示该乳癌患者局部区域复发和/或远端转移的可能性。

Gene expression profile and the method of applying it to breast cancer medical treatment

In breast surgery and / or breast conserving surgery for breast cancer patients after predicting local recurrence and / or distant metastasis possibility of a method, including: take a sample from the breast cancer patients, including at least one gene level measurement; and according to the degree of measurement from the at least one gene expression, that calculus a fraction; wherein the at least one gene selected from a group of genes, the genes including TRPV6, DDX39, BUB1B, CCR1, STIL, BLM, C16ORF7, TPX2, PTI1, TCF3, CCNB1, DTX2, PIM1, ENSA, RCHY1, NFATC2IP, OBSL1 and MMP15, and the fractional calculus that display the possibility of breast cancer the local recurrence and / or metastasis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基因表现图谱以及将其应用于乳癌医疗之方法
本专利技术大体而言关于基因表现图谱以及将其应用于乳癌医疗之方法，尤其、但不仅限关于在乳房切除手术(mastectomy)和/或乳房保留手术(breast-conservingsurgery)后，根据一乳癌患者的基因表现图谱，来为该患者预估乳癌局部区域复发率(loco-regionalrecurrence)的一种方法。本专利技术尤其、但不限于提供一种方法，其有关在乳房切除手术和/或乳房保留手术后，测量至少一种与乳癌相关之基因的表现程度(expressionlevel)，以及根据一预设模型演算得出一分数，来为一乳癌患者预估乳癌局部区域复发率和/或远端转移风险(distantmetastasisrisks)。该方法可于乳房切除手术和/或乳房保留手术后，帮助医疗人员决定乳癌患者所需之治疗类型。
技术介绍
以下关于本专利技术背景的讨论，用意在于使本专利技术清楚易懂。然而，此处的讨论并未认可或承认任何其中所提资料在本申请案的优先日期时，在任何专利辖区范围内已出版、已为公知或已属一般常见知识的一部分。应用演算乳癌局部区域复发风险以判断患者是否需要接受放射性治疗(radiotherapy)的一种公知方法，根据的是已被发现与局部区域复发率息息相关的临床风险因子，例如肿瘤大小、腋下淋巴结的波及程度(involvementofaxillarylymphnodes)、雌激素受体(estrogenreceptor)、初诊年龄、淋巴血管侵犯(lymphovascularinvasion)等(参考文献1到2)。虽然某些研究报告已指出有个别基因与局部区域复发率相关，但截至目前为止，仍未有可靠的生物标记(biologicalmarkers)可用来预估乳癌的局部区域复发率(参考文献3到4)。在临床实践中，降低乳癌局部区域复发率的对策是为患者进行术后放射性治疗，而减少远端转移的对策则是为患者进行全身性的辅助性化学治疗(systemicadjuvantchemotherapy)和/或荷尔蒙治疗(hormonaltherapy)。一般认为，有4颗及4颗以上腋下淋巴结被波及的乳癌患者，应该接受乳房切除术后放射性治疗(post-mastectomyradiotherapy)(参考文献5)。至于有1到3颗阳性腋下淋巴结的患者，乳房切除术后放射性治疗在他们身上的效果，已经由三个大型随机对照实验的结果所证实，因此美国国家癌症资讯网(NCCN)的指南，建议咨询医师「强力考虑」为这样的患者进行乳房切除术后放射性治疗(参考文献6到8)。然而，同样也有报告指出，淋巴结阴性患者的十年局部区域复发率小于5％，而患者有1到3颗阳性淋巴结的复发率大约20％，患者有4颗或4颗以上阳性淋巴结的复发率则为32％(参考文献9)。因此，根据临床参数，大约有70％到80％的淋巴结阳性患者有可能完全无术后局部区域复发之虞，也因此不会需要乳房切除术后放射性治疗，而有复发风险的患者，则有可能会得益于乳房切除术后放射性治疗。近来，将基因体分析(genomicanalysis)作为肿瘤生物学之有效评估工具的研究，有了进一步的发展，而这样的发展为风险分级技术(riskstratification)的改良开启了可能性，使医疗人员能为有1到3颗阳性淋巴结的乳癌患者做出更针对个别患者的预估(参考文献10)。例如，Cheng,SH等人尝试应用无监督式分群(unsupervisedclustering)以及贝叶斯树模型(Bayesiantreemodel)发展出不同的基因组，而且应用该些基因组来将N0与N1的乳癌患者区分成局部区域复发的高风险群以及低风险群，以演算出该些患者的三年局部区域可能复发率(参考文献11)。在另一方面，Solin,LJ等人报告了一种12基因表现检验法(12-geneexpressionassay)，其可在广泛性局部切除手术(widelocalexcision)后，为乳腺管原位癌(ductalcarcinomainsitu，一种非侵袭性乳癌)患者预估局部区域复发率(参考文献12)。美国专利第8741605B2号专利技术案揭示了一种应用乳癌患者的基因表现标记(geneexpressionmarkers)进行评估的方法。该方法应用一基因序列(genesequence)做为序列辨识码编号162(SEQIDNo.162)的前导体(precursor)，将乳癌患者之CD68的RNA转译程度与一乳癌样本之CD68的RNA转译程度作定量比较(quantitativecomparisons)，以供评估或预估该乳癌患者是否能在无远端复发(distalrecurrence)风险下长时间存活。此评估方法应用一CD68基因体预后诊断套组(genomicprognostickit)且参考患者基因的统计数据，以评估该患者的存活率。惟此方法赖以为据的基因过于多元，且由于因此取得的统计值大于1.01，所以其参数也过于多元。已公开之世界专利第2014/085653A1号专利技术案，揭露了一种应用复数基因来评估是否需以辅助性化学治疗介入治疗患者的方法。揭露之该评估方法应用一14基因组，其可帮助医疗人员判断一乳癌患者是否需要进一步的辅助性化学治疗，或是评估一乳癌患者是否有远端转移的风险。然而，该方法只针对已停经之乳癌女患者此一特定族群。在乳房切除手术和/或乳房保留手术后，很重要的是能辨识出患者是否有局部区域复发和/或远端转移的风险，因为此类风险的精准评估会立即影响到是否进行辅助性治疗的决定。风险分级技术的改良能为个别患者做出更精准的风险预估，辨识出不需要乳房切除术后放射性治疗、区域性淋巴放射治疗(regionalnodeirradiation)、化学治疗以及荷尔蒙治疗等复发和/或远端转移风险低的患者，有助于减少或避免过重或过度的治疗。避免初期乳癌过度治疗以及为个别患者安排适当治疗的关键，在于应用分子诊断技术(moleculardiagnostics)来判断癌细胞有无侵袭性(参考文献13与14)。虽然公知已有某些基因检测组合(genepanels)可如上所述般为乳癌患者预估局部区域复发率和/或远端转移率，但这些基因检测组合仅限用于特定的患者族群，也仅限用于特定的乳癌亚型。至于能为各种不同乳癌亚型、分期或治疗方案之乳癌患者评估局部区域复发和/或远端转移可能性的方法，目前则仍阙如。此外，应用公知基因体检测组合(genomicpanel)为非管状型(non-luminal)乳癌做风险分级的技术，至今也仍相当有限(参考文献15)。因此，目前仍须发展可在乳房切除手术和/或乳房保留手术后，用来为乳癌患者预估局部区域复发和/或远端转移风险的方法，以求至少在某种程度上克服前述的一些缺点。
技术实现思路
除非特别点出，否则本说明书中例如「包括」、「由……组成」等用语，需被理解为非全面性，又或者为「包括、但不限于」。本专利技术的一第一面向，在于提供一种可在乳房切除手术和/或乳房保留手术后，用来为乳癌患者预估局部区域复发和/或远端转移可能性的方法，包括：i.从该乳癌患者取出一样本，测量其中至少一基因的表现程度；以及ii.根据测量所得之该至少一基因的表现程度，演算得出一分数；其中该至少一基因选自一组基因，该组基因包括：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可在乳房切除手术和/或乳房保留手术后，用来为乳癌患者预估局部区域复发和/或远端转移可能性的方法，包括：i.从该乳癌患者取出一样本，测量其中至少一基因的表现程度；以及ii.根据测量所得之该至少一基因的表现程度，演算得出一分数；其中该至少一基因选自一组基因，该组基因包括：TRPV6、DDX39、BUB1B、CCR1、STIL、BLM、C16ORF7、TPX2、PTI1、TCF3、CCNB1、DTX2、PIM1、ENSA、RCHY1、NFATC2IP、OBSL1、MMP15、以及上述基因的一部分、一同源基因、一变异基因或一衍生基因；以及其中演算得出之分数显示该乳癌患者局部区域复发和/或远端转移的可能性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可在乳房切除手术和/或乳房保留手术后，用来为乳癌患者预估局部区域复发和/或远端转移可能性的方法，包括：i.从该乳癌患者取出一样本，测量其中至少一基因的表现程度；以及ii.根据测量所得之该至少一基因的表现程度，演算得出一分数；其中该至少一基因选自一组基因，该组基因包括：TRPV6、DDX39、BUB1B、CCR1、STIL、BLM、C16ORF7、TPX2、PTI1、TCF3、CCNB1、DTX2、PIM1、ENSA、RCHY1、NFATC2IP、OBSL1、MMP15、以及上述基因的一部分、一同源基因、一变异基因或一衍生基因；以及其中演算得出之分数显示该乳癌患者局部区域复发和/或远端转移的可能性。2.如权利要求1所述之方法，其中根据测量所得之该至少一基因的表现程度，演算得出一分数的步骤，应用一预测性的分类模型来进行。3.如权利要求2所述之方法，其中该预测性分类模型包括至少一得分算式。4.如权利要求1-3任一所述之方法，其中该方法包括在演算得出的分数低于一第一预设参照值时，将该乳癌患者归类于局部区域复发和/或远端转移之一低风险群的一步骤。5.如权利要求4所述之方法，其中该方法包括在演算得出的分数等于或高于该第一预设参照值时，将该乳癌患者归类于局部区域复发和/或远端转移之一高风险群的一步骤。6.如权利要求1到3之任一项所述之方法，其中该方法包括在演算得出的分数低于一第二预设参照值时，将该乳癌患者归类于局部区域复发和/或远端转移之一低风险群的一步骤。7.如权利要求6所述之方法，其中该方法包括在演算得出的分数等于或高于一第三预设参照值时，将该乳癌患者归类于局部区域复发和/或远端转移之一高风险群的一步骤。8.如权利要求6或7所述之方法，其中该方法包括在演算得出的分数介于该第二预设参照值(含)以及该第三预设参照值时，将该乳癌患者归类于局部区域复发和/或远端转移之一中度风险群的一步骤。9.如权利要求3到8之任一项所述之方法，其中该至少一得分算式选自一组算式，该组算式包括：i.分数＝TRPV6+DDX39+BUB1B+CCR1+STIL+BLM+C16ORF7+TPX2+PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+PIM1+ENSA+RCHY1+NFATC2IP+OBSL1+MMP15；其中当风险比值＜1时，每一基因以1分计算，总分数为18分；ii.分数＝TRPV6+DDX39+BUB1B+CCR1+STIL+BLM+2×C16ORF7+TPX2+PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+PIM1+ENSA+RCHY1+2×NFATC2IP+OBSL1+2×MMP15；其中当风险比值＜1时，若以单变量分析验证该些基因，则每一基因以1分计算，若以多变量分析验证该些基因，则每一基因以2分计算，所以总分数为21分；iii.分数＝3×TRPV6+5×DDX39+18×BUB1B+4×CCR1+4×STIL+7×BLM+7×C16ORF7+4×PIM1+9×TPX2+8×PTI1+3×TCF3+7×CCNB1+2×DTX2+2×ENSA+5×RCHY1+6×NFATC2IP+2×OBSL1+6×MMP15；其中该些基因以单变量分析验证，而每一基因的分数根据其加权值重新调整，所以总分数为102分；iv.分数＝2×TRPV6+2×DDX39+2×BUB1B+CCR1+STIL+2×BLM+5×C16ORF7+3×PIM1+3×TPX2+5×PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+2×ENSA+3×RCHY1+4×NFATC2IP+OBSL1+MMP15；其中该些基因以多变量分析验证，而每一基因的胜算比重新调整为一介于1到5之间的分数，当胜算比＜1时，每一基因以1分计算，所以总分数为40分；以及v.分数＝4×TRPV6+3×DDX39+8×BUB1B+CCR1+STIL+3×BLM+11×C16ORF7+4×PIM1+TPX2+2×PTI1+2×TCF3+CCNB1+DTX2+2×ENSA+5×RCHY1+4×NFATC2IP+OBSL1+2MMP15；其中该些基因以多变量分析验证，而每一基因的胜算比重新调整为一介于1到11之间的分数，当胜算比＜1时，每一基因以1分计算，所以总分数为56分。10.如权利要求1-9任一所述之方法，其中测量该至少一基因之表现程度的步骤，包括使该至少一基因与至少一基因探针杂交，且测量该至少一基因的表现程度。11.如权利要求10所述之方法，其中该至少一基因探针包括选自一组基因的至少一基因，该组基因包括：TRPV6、DDX39、BUB1B、CCR1、STIL、BLM、C16ORF7、TPX2、PTI1、TCF3、CCNB1、DTX2、PIM1、ENSA、RCHY1、NFATC2IP、OBSL1、MMP15、以及上述基因的一部分、一同源基因、一变异基因或一衍生基因。12.如权利要求10或11所述之方法，其中该至少一基因探针固定在一微阵列晶片上。13.如权利要求10到12之任一项所述之方法，其中基因表现程度的测量，应用一微阵列或定量逆转录聚合酶连锁反应来进行。14.如权利要求4或5所述之方法，其中该第一预设参照值为31分。15.如权利要求6到8之任一项所述之方法，其中该第二预设参照值为21分。16.如权利要求7或8所述之方法，其中该第三预设参照值为44分。17.如权利要求1-16任一所述之方法，其中该患者有下列情形之一：无阳性淋巴结、1到3颗阳性淋巴结、以及3颗以上阳性淋巴结。18.可在乳房切除手术和/或乳房保留手术后，用来为乳癌患者预估局部区域复发和/或远端转移可能性的一套组，包括：i.可特别与患者身上取得之一样本中的至少一基因结合的至少一试剂，用以定量该至少一基因的表现程度；以及ii.一预测性的分类模型，其包括至少一得分算式，用以根据该至少一基因的表现程度演算得出一分数；其中该至少一基因选自一组基因，该组基因包括：TRPV6、DDX39、BUB1B、CCR1、STIL、BLM、C16ORF7、TPX2、PTI1、TCF3、CCNB1、DTX2、PIM1、ENSA、RCHY1、NFATC2IP...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑鸿钧，
申请(专利权)人：台智生医股份有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG