阿哌沙班的二聚体杂质及其去除方法技术

本发明专利技术的目的是活性成分阿哌沙班(Apixaban)的二聚体杂质、用于识别和/或定量其的分析方法和用于从阿哌沙班及其合成前体中去除所述杂质或限制阿哌沙班及其合成前体中的所述杂质的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿哌沙班的二聚体杂质及其去除方法
本专利技术涉及活性成分阿哌沙班(Apixaban)的杂质，所述杂质可以在合成阿哌沙班期间产生；用于识别和/或定量这些杂质的方法；和用于在阿哌沙班及其合成前体中去除所述杂质或限制所述杂质存在的合成方法。本专利技术还涉及这些二聚体杂质在分析方法中的用途。
技术介绍
阿哌沙班为一种用作治疗静脉血栓栓塞性事件的抗凝剂的活性药物成分。此外，它还显示出治疗急性冠状动脉综合征(ACS)、脑血管缺血和癌症的前景。以下化学式(I)所示的阿哌沙班具有化学名1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5-二氢吡唑并[5,4-c]吡啶-3-甲酰胺和CASRN503612-47-3。已经描述数种制备阿哌沙班的方法。具体地，WO2007/001385公开一种多千克规模的合成方法。具体地，WO2007/001385在实施例6中公开一种根据以下反应流程对10Kg规模的阿哌沙班乙酯进行酰胺化反应来制备阿哌沙班的方法：根据所述程序，使用在丙二醇中的无水氨并且在90℃下进行反应至少12小时，获得分离的摩尔产率为94.6％的阿哌沙班。Jian'anJing和YafeiJi的SyntheticCommunications,43,72-79,2013公开一种合成阿哌沙班的成本有效的策略，在所述公开第74页流程3中所概述。另一种制备阿哌沙班的方法公开在WO03/049681中；特别是在实施例54至56中，其描述了从化合物10(阿哌沙班的中间物)开始制备所述活性药物成分的合成途径。具体地，在实施例54中，在部分B的最后一节中，借助于氢氧化铵溶液与EtOAc的混合物产生3-吗啉-4-基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮(63)；最后在通过快速柱色谱法纯化后获得化合物63。却在同一实施例的部分A中借助于过滤并且继而依序用乙醇和乙醚洗涤来制备不同的化合物，被称为铜(I)，一种催化剂。所得铜(I)催化反应以产生化合物63，因此不进行上述过滤和依序用乙醇和乙醚洗涤来产生化合物63，而是仅需要去除铜(I)。获得阿哌沙班中间物的另一种方法公开在CN104030972中。特别在实施例1中公开获得化合物(I)(即阿哌沙班的中间物)的方法。具体地，在步骤(3)中，所述化合物借助于添加水接着过滤获得；最后产生产率为74.0％并且纯度高于98.5％的化合物(I)。在实验室实验中，惊讶地发现文献中公开的用于制备阿哌沙班的多种合成途径提供被高分子量杂质污染的产物。所述高分子杂质的存在，特别是以高于0.10％的量存在，在诸如阿哌沙班的药物活性物质中是不可接受的。
技术实现思路
因此，本专利技术解决的问题是提供一种用于制备阿哌沙班的改善的方法，所述方法使得可以制备具有低含量的高分子量杂质的阿哌沙班。这个问题通过权利要求书中所述的制备阿哌沙班的方法得以解决，所述权利要求书的定义为本说明书的组成部分。具体地，在第一方面中，本专利技术提供一种制备基本上不含以下结构(II)和/或(III)的二聚体杂质的活性成分阿哌沙班的方法：另一方面，本专利技术提供一种测定阿哌沙班中的式(II)和/或式(III)的二聚体杂质的方法。另一方面，本专利技术提供作为新化学实体的式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物。另一方面，本专利技术提供分离的式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的杂质在确定阿哌沙班的样品或其前体中所述杂质的身份和/或量的方法中作为“参考标志物”和/或“参考标准物”的用途。附图说明图1显示现有技术程序中合成阿哌沙班的总流程，其包括以杂质的化学结构和量表示的所述杂质经过所述合成过程的携带情况。图2显示根据本专利技术方法的合成阿哌沙班的总流程，根据包含步骤a)至d)的方法获得，并且所述总流程包括以杂质的化学结构和量表示的所述杂质经过所述合成过程的携带情况。图3显示通过LC-MS测量的式(II)的阿哌沙班的二聚体杂质的UV谱。图4显示通过LC-MS测量的式(III)的阿哌沙班的二聚体杂质的UV谱。具体实施方式本专利技术的目的是一种制备式(I)阿哌沙班的方法：所述阿哌沙班包含少于0.10％的以下阿哌沙班的二聚体杂质：以下结构(II)的(E)-6,6'-(4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺)：和/或以下阿哌沙班的二聚体杂质：以下结构(III)的(Z)-1,2-双(4-(3-氨甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)苯基)二氮烯氧化物：其中所述方法包括以下步骤：a)制备式(IX)的3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮在C1-C3醇与水的混合物中的溶液：b)过滤步骤a)中制备的溶液以去除以下二聚体杂质：式(VI)的(E)-1,1'-(4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮)和/或式(VII)的杂质(Z)-1,2-双(4-(3-吗啉基-2-氧代-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)二氮烯氧化物：c)在滤液中获得包含纯化的式(IX)化合物的溶液，d)将步骤c)的式(IX)化合物转化为式(I)阿哌沙班；或替代地，用以下步骤代替步骤a)至d)：e)制备式(VIII)的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯在C1-C4醇中的溶液：f)过滤步骤e)中制备的溶液以去除以下二聚体杂质：下式(IV)的(E)-6,6'-(4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)和/或式(V)的杂质(Z)-1,2-双(4-(3-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)苯基)二氮烯氧化物：g)在滤液中获得包含纯化的式(VIII)化合物的溶液，h)任选地，分离固体形式的纯化的式(VIII)化合物，并且重复步骤e)至g)一次或多次，i)将步骤g)或h)的式(VIII)化合物转化为式(I)阿哌沙班。实际上，已经惊讶地发现过滤包含式(IX)化合物的醇水溶液和/或式(VIII)化合物的醇溶液有可能选择性地分别去除式(VI)和(VII)、式(IV)和(V)的相关二聚体杂质。因此，所述杂质以固体形式保留在过滤器上，并且同时，所有量的纯化产物被收集到滤过的溶液中。保留在过滤器上的固体物质实际上不含式(IX)或(VIII)的产物，而仅含有式(VI)和(VII)或(IV)和(V)的二聚体杂质以及任选的其它无机助滤剂和/或活性炭。本专利技术方法的一个优点在于允许制备如下阿哌沙班和其式(IX)和(VIII)的前体，其含有少于0.10％的分别是式(II)和(III)、式(VI)和(VII)、式(IV)和(V)的各二聚体杂质。本专利技术方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(I)阿哌沙班的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.20 EP 15177517.81.一种制备式(I)阿哌沙班的方法，所述阿哌沙班包含少于0.10％的以下的阿哌沙班的二聚体杂质：以下结构(II)的(E)-6,6'-(4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺)：和/或以下阿哌沙班的二聚体杂质：以下结构(III)的(Z)-1,2-双(4-(3-氨甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)苯基)二氮烯氧化物：其中所述方法包括以下步骤：a)制备式(IX)的3-吗啉基-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮在C1-C3醇与水的混合物中的溶液：b)过滤所述步骤a)中制备的所述溶液以去除以下二聚体杂质：式(VI)的(E)-1,1'-(4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮)和/或式(VII)的二聚体杂质(Z)-1,2-双(4-(3-吗啉基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)二氮烯氧化物：c)在滤液中获得包含纯化的式(IX)化合物的溶液，d)将步骤c)的所述式(IX)化合物转化为式(I)的阿哌沙班；或替代地，用以下步骤代替所述步骤a)至d)：e)制备式(VIII)的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯在C1-C4醇中的溶液：f)过滤所述步骤e)中制备的所述溶液以去除以下二聚体杂质：下式(IV)的(E)-6,6'-(4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯)和/或式(V)的二聚体杂质(Z)-1,2-双(4-(3-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)苯基)二氮烯氧化物：g)在滤液中获得包含纯化的式(VIII)化合物的溶液，h)任选地，分离固体形式的所述纯化的式(VIII)化合物，并且重复所述步骤e)至g)一次或多次，i)将步骤g)或h)的所述式(VIII)化合物转化为式(I)的阿哌沙班。2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤a)中，与所述式(IX)化合物相比，C1-C3醇的量为5至20体积。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中在所述步骤a)中，与所述式(IX)化合物相比，水的量为1至15体积。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述步骤a)中，C1-C3醇的量为5至20体积，并且水的量为1至15体积，两者均与所述式(IX)化合物相比。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述步骤a)中，所述C1-C3醇为乙醇。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述步骤b)在30℃至50℃的温度进行。7.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤e)中，所述C1-C4醇为乙醇。8.根据权利要求1或7所述的方法，其中所述步骤f)在40℃至所述醇的沸点的温度进行。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在所述步骤a)或所述步骤e)中，进一步添加助滤剂和/或活性炭。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述步骤b)或步骤f)借助于硅藻土板进行。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中阿哌沙班包含少于0.10％的以下阿哌沙班的二聚体杂质：下式(III)的(Z)-1,2-双(4-(3-氨甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)苯基)二氮烯氧化物：其中在所述步骤b)中去除式(VII)的前体二聚体杂质，或者在所述步骤f)中去除式(V)的前体杂质。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中阿哌沙班包含少于0.01％的式(II)和/或式(III)的二聚体杂质。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中阿哌沙班含有通过HPLCA/A％测定的0.00％至...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃莱娜·布拉索拉，菲利波·托马西，洛里斯·佩鲁齐，
申请(专利权)人：意大利合成制造有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT