制备环丙基二酮哌嗪和关键中间体DS-5272的方法技术

本发明专利技术的目的是用于制备环丙基二酮哌嗪及其关键中间体的改进方法。

Preparation of Cyclopropyldione Piperazine and Key Intermediate DS-5272

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备环丙基二酮哌嗪和关键中间体DS-5272的方法
本专利技术涉及用于制备环丙基二酮哌嗪的方法，所述环丙基二酮哌嗪也是合成具有抗肿瘤活性的化合物的关键中间体，特别是用于制备名称为DS-5272的化合物的方法。
技术介绍
本专利技术涉及一种用于制备环丙基二酮哌嗪的便捷方法，所述环丙基二酮哌嗪之一是用于合成有效和口服活性的p53-MDMS相互作用抑制剂的关键中间体。特别地，例如，名称为DS-5272或((5R,6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)((2S,4R)-2-((R)-6-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羰基)-4-氟吡咯烷-1-基)甲酮的化合物具有以下结构：其是一种活性药物成分，可用作p53-MDM2的有效抑制剂，因此可用于治疗癌症。专利公布EP2380892A公开了一类MDM2抑制剂，它是p53-MDM2的有效抑制剂，因此可用于治疗人类癌症。特别是，在实施例5中，制备所选择的活性化合物((5R,6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)((2S,4R)-2-((R)-6-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羰基)-4-氟吡咯烷-1-基)甲酮，其通过使名称为(5R,6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-6-甲基-3-(丙-2-基)-5,6-二氢-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲酸并具有以下结构的中间体1：与名称为1-{(6R)-6-乙基-7-[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-羰基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基}-2,2,2-三氟乙-1-酮并具有以下结构的中间体2偶联：接着除去COCF3保护基。中间体2的制备也在同一专利公布的实施例10和11中详细公开，作为合成方法，其包括六个合成步骤，从(2R)-2-(苄基氨基)丁酸甲酯起始，根据以下方案：根据所述公布，以两个步骤制备名称为(6R)-7-苄基-6-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5,8-二酮并具有以下结构的关键中间体3：其从名称为(2R)-2-(苄基氨基)丁酸甲酯并具有以下结构的化合物起始：在另一个专利公布即EP2336132A中公开了相同的程序，其中公开了名称为7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5,8-二酮的下式化合物的合成：用于制备下式的(6R)-7-苄基-6-乙基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5,8-二酮：的所述现有技术方法需要许多合成步骤，使用相当昂贵的原料如1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丙烷-1-甲酸或(2R)-2-苯胺基丁酸甲酯，或其制剂。此外，所述现有技术方法需要使用氢气气氛来进行步骤2的环化反应，即还原反应。氢气气氛的使用需要能够承受高压的特定反应器，即高压釜。此外，氢气的使用可能非常危险，因为它能够与氧气产生爆炸性混合物。此外，注意到化合物1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丙烷-1-甲酸，其具有以下结构：是用于合成中间体3的关键中间体。WO2015/095227A2中还公开了制备关键中间体4的方法，其中所述化合物由名称为1-氨基环丙烷-1-甲酸并具有以下结构的化合物制备：中间体5的制备也在Syntheticcommunications(合成通讯)22(20)1992中详细公开，作为合成方法，其包括四个合成步骤，从2-二苯基亚甲基氨基丙烯酸甲酯起始。名称为1-[(二苯基亚甲基)氨基]环丙烷-1-甲酸乙酯并具有以下结构的化合物：及其制备详细公开于J.Org.Chem.(有机化学杂志)2005,70,6976-6979中，作为合成方法，其包括一个合成步骤，从二苯甲酮亚胺和1-乙氧基羰基环丙胺起始。
技术实现思路
因此，本专利技术所解决的问题是提供用于制备7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5,8-二酮及其类似物的改进方法，其允许克服上文参考已知的现有技术报告的缺点。特别是，这种改进的方法还应该允许避免使用特殊和昂贵的设备进行还原反应，即使用高压釜。此外，这种改进的方法还应该允许避免使用氢气气氛来进行用于制备7-苄基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5,8-二酮及其类似物的方法。该问题通过制备所述化合物的方法解决，所述化合物也是合成具有抗肿瘤活性的化合物的关键中间体，如所附权利要求中所概述，其定义和组合是本说明书的组成部分。根据本专利技术的方法的其它特征和优点将由下文报道的本专利技术实施例的描述产生，其作为指示而非作为本专利技术的限制提供。具体实施方式本专利技术的目的是用于制备式(I)化合物或其R或S光学异构体的方法：其中R2是氢、甲基或乙基，所述方法包括以下步骤：(a)使式(III)化合物：其中R1是C1-4直链或支链烷基，与式(IV)化合物反应：其中R2是氢、甲基或乙基，并且其中X选自羟基、卤素或其它离去基；以提供式(II)化合物或其盐：其中R2是氢、甲基或乙基，并且其中R1是C1-4直链或支链烷基；(b)使步骤(a)中获得的所述式(II)化合物环化，得到式(I)化合物：其中R2是氢、甲基或乙基。所述式(I)化合物包含单个R对映异构体，或S对映异构体，或外消旋混合物或其呈任何R/S比率的混合物。具有R构型的式(I)化合物是优选的化合物。上述构型总是指与R2基团键合的碳的构型。因此，直链或支链C1-4烷基的术语是指选自以下的烷基基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。因此，在式(III)化合物和式(II)化合物中，R1具有所述含义。所述式(III)化合物可以是游离碱形式或盐形式。化合物(III)的盐的实例是具有卤离子作为对离子的盐，因此，用盐酸或氢溴酸形成的盐(即化合物(III)盐酸盐或氢溴酸盐)。式(II)化合物和化合物(IV)可以是游离碱形式或盐形式。化合物(II)和(IV)的盐的实例可以是具有卤离子作为对离子的盐，因此，用盐酸或氢溴酸形成的盐(即化合物(II)盐酸盐或氢溴酸盐)。本专利技术方法的步骤(a)用式(IV)化合物或其盐进行：其中X选自羟基、卤素或任何能够活化羧基功能的基团。在式(IV)化合物中，卤素是氟、氯、溴或碘。在式(IV)化合物中，能够活化羧基功能的基团因此是选自以下的基团：叠氮化物，被取代的羟基胺(例如用N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-苯并三唑形成)，氟代醇酯(例如用三氟乙醇形成)，酸酐(例如用新戊酰氯、氯甲酸乙酯等形成)，具有酚的酯(也被吸电子基团代替，例如2-羟基吡啶)，不稳定的酰胺(例如用咪唑、三嗪等形成)。根据一个优选的实施方案，在式(IV)化合物中，X是氯。本专利技术方法的步骤a)在一种或多种碱的存在下进行。特别地，所述方法在无机或有机碱或这些的混合物存在下进行。根据一个优选的实施方案，根据本专利技术方法的步骤a)可以在碱如无机碱的存在下进行。可用于实施本专利技术方法的步骤a)的无机碱可选自例如碱金属或碱土金属的乙酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物、磷酸盐、醇化物。所述无机碱还可以是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸铯、氢氧化锂、碳酸锂、磷酸二氢钾、磷酸氢钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢钠或磷酸钠。根据本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)化合物或R或S光学异构体的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.13 EP 17155811.71.一种制备式(I)化合物或R或S光学异构体的方法：其中R2是氢、甲基或乙基，所述方法包括以下的步骤(a)和(b)，或步骤(a-bis)和(b)：(a)使式(III)化合物：其中R1是C1-4直链或支链烷基，与式(IV)化合物反应：其中R2是氢、甲基或乙基，并且其中X选自羟基、卤素或任何用于活化羧基功能的基团；以提供式(II)化合物或其盐：其中R2是氢、甲基或乙基，并且其中R1是C1-4直链或支链烷基；或(a-bis)使所述式(III)化合物：其中R1是C1-4直链或支链烷基，与式(X)化合物反应：其中R2是氢、甲基或乙基；以提供所述式(II)化合物或其盐：其中R2是氢、甲基或乙基，并且其中R1是C1-4直链或支链烷基；(b)使步骤(a)或(a-bis)中获得的所述式(II)化合物环化，得到所述式(I)化合物：其中R2是氢、甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的方法，其包括用于制备所述式(III)化合的前置步骤：其中R1是C1-4直链或支链烷基，所述前置步骤是下列步骤：a-1)使式(VI)化合物：其中R1是C1-4直链或支链烷基，与式(VII)化合物反应：其中X1和X2独立地是卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；得到式(V)化合物：其中R1是C1-4直链或支链烷基；b-1)使步骤a-1)中获得的所述式(V)化合物脱保护：得到所述式(III)化合物：其中R1是C1-4直链或支链烷基。3.根据权利要求1所述的方法，其包括进一步的步骤：使步骤(b)中获得的所述式(I)化合物还原：其中R2是氢、甲基或乙基，得到式(I-bis)化合物或其盐：其中R2是氢、甲基或乙基。4.根据权利要求1或3中任一项所述的方法，其中所述式(I)、(I-bis)、(II)和(IV)的化合物的R2是氢。5.一种制备式(III)化合物的方法：其中R1是C1-4直链或支链烷基，所述方法包括以下步骤：a-1)使式(VI)化合物：其中R1是C1-4直链或支链烷基，与式(VII)化合物反应：其中X1和X2独立地是卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；得到式(V)化合物：其中R1是C1-4直链或支链烷基；b-1)将步骤a-1)中获得的所述式(V)化合物转化：得到所述式(III)化合物：其中R2是氢、甲基或乙基。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：彼埃雷之·帕多万，楼科侠，
申请(专利权)人：意大利合成制造有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT