改进的埃索美拉唑光学纯化方法技术

本发明专利技术的目的是一种利用奥美拉唑的基本上定量且选择性的沉淀和去除来提高药用活性成分埃索美拉唑的光学纯度的高效方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的埃索美拉唑光学纯化方法
本专利技术的目的是一种用于提高药用活性成分埃索美拉唑的光学纯度的高效方法。
技术介绍
埃索美拉唑是名为奥美拉唑的外消旋化合物和药用活性成分的(S)-对映异构体，并且与奥美拉唑相同，本身是被分类为质子泵抑制剂的活性成分。因此，埃索美拉唑也被称为(S)-(-)-奥美拉唑或简称为(S)-奥美拉唑。埃索美拉唑具有下述化学结构式(I)：其中硫原子是为该分子提供手性的非对称中心，即手性中心位于所述硫原子上。奥美拉唑这种由对映异构体(S)-奥美拉唑(即埃索美拉唑)和(R)-奥美拉唑的外消旋混合物构成的化合物，具有下述结构式(III)：其中(S)-奥美拉唑和(R)-奥美拉唑分别具有下述化学结构(I)和(II)：属于同一治疗类型和“拉唑(Prazoles)”家族的其他药用活性成分(简写为API)是例如兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、吡考拉唑、Iraprazole等。所有上述活性物质起到限制胃酸分泌的作用。目前市场上存在的埃索美拉唑的特征在于特定的固体形式，其是化学计量为(2:1:3)的埃索美拉唑镁三水合物和埃索美拉唑钠盐(1:1)。埃索美拉唑的特征在于1H-苯并咪唑杂环系统、(吡啶-2-基)甲基和具有光学活性的亚砜基团，特别是具有S构型并提供负旋光性的亚砜基团。所述化学基团构成所有属于拉唑家族的药用活性成分的骨架，因此所述药用活性成分彼此之间的差异在于芳香族系统和可以具有或不具有光学活性的亚砜基团两者的取代基。定义埃索美拉唑的化学名称是1H-苯并咪唑,5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-或5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。用于合成埃索美拉唑的已知方法被公开在申请EP652872中，并包括奥美拉唑的非対映异构体衍生物的分离，所述分离是利用色谱法或分级结晶来进行的。所述方法的效率固有地非常有限。WO9602535中公开的方法是基于前手性杂环硫化物的高效对映选择性氧化，所述氧化是利用钛的手性络合物并在碱存在下进行的。所述方法的典型条件暗示使用异丙氧基钛、L-(+)-酒石酸二乙酯和氢过氧化枯烯。所述方法提供了(S)-奥美拉唑与(R)-奥美拉唑之比高于90:10(重量/重量)的奥美拉唑的光学异构体富集混合物。在近年中，开发了一种用于制备埃索美拉唑的新技术，其目的在于以低的工业成本制备埃索美拉唑。所述技术是基于奥美拉唑的光学拆分，其由手性主体例如在WO2006040635中公开的L-(+)-酒石酸二乙酯或其他手性配体介导。具体来说，所述外消旋化合物奥美拉唑的光学拆分利用埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物的形成和分离来进行，所述络合物也称为埃索美拉唑(S)-BINOL络合物，并具有下述结构式：众所周知并且在文献中已有描述，埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物是一种包合物，其可能非常适合作为制备埃索美拉唑及其盐例如埃索美拉唑镁三水合物或埃索美拉唑钠的关键中间体。通过奥美拉唑与(S)-(-)-BINOL的反应合成埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物，然后分离作为固体的该络合物，允许将S异构体即埃索美拉唑与保留在母液中的另一种异构体(R)-奥美拉唑分离开。从(S)-奥美拉唑与(R)-奥美拉唑的外消旋混合物(即从奥美拉唑)或从富集有(S)-奥美拉唑的(S)-奥美拉唑与(R)-奥美拉唑的富集混合物制备埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物，已经是现有技术状态的一部分，其中所述混合物通过例如WO9602535中公开的对映选择性氧化来制备。然而，通过埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物的制备来合成埃索美拉唑的大多数已知方法受到产物的化学纯度相对低这一问题的影响，因此在所述程序后进行产物的重结晶和/或纯化。此外，使用手性试剂(S)-(-)-BINOL来拆分奥美拉唑或提高埃索美拉唑的光学纯度，具有与不良的摩尔得率和所述拆分试剂的工业成本相关的固有缺点。一种用于提高手性化合物的光学纯度或换句话说用于提高手性化合物的对映异构体纯度的在成本方面有竞争力的方法包括去除外消旋化合物，其中所述去除是基于对映异构体与外消旋化合物相比具有不同溶解性这一概念，因此外消旋化合物是所述纯的对映异构体化合物的杂质。通过去除外消旋化合物来提高光学活性化合物的光学纯度的方法，在化学和/或制药领域中是公知的。所述技术的代表性实例被公开在专利公布FR2863609中。所述技术也已被成功地应用于拉唑类API的光学纯化并且也用于埃索美拉唑的纯化。公布WO97/02261事实上公开了(R)-奥美拉唑(实施例1-3)和(S)-奥美拉唑即埃索美拉唑(实施例4-7)的富集混合物的光学纯度的提高，其利用了外消旋体(奥美拉唑)从在诸如乙腈、2-丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和甲苯的溶剂中含有所述光学富集混合物的溶液的沉淀和过滤。WO97/02261的实施例8至9示出了在利用不对称氧化合成制备(R)-奥美拉唑或埃索美拉唑的光学富集混合物后，如何可以将所述用于提高(R)-奥美拉唑或埃索美拉唑的光学纯度的方法作为随后的步骤应用。具体来说，实施例9描述了利用不对称氧化并随后通过从丙酮溶液沉淀和过滤以去除外消旋体杂质奥美拉唑，而在千克级实验室规模上制备具有95％对映异构体过量(e.e.)的埃索美拉唑。在这种情况下，去除奥美拉唑导致光学纯度从80％(e.e.)提高到95％(e.e.)。在实施例8中获得了类似结果，其中通过奥美拉唑的沉淀和去除在千克级实验室规模上纯化对映异构体(R)-奥美拉唑，由此将光学纯度从72.9％提高到96.3％(e.e.)。在所述两个千克级实验室规模的实施例中，选择丙酮作为最偏好的溶剂来进行外消旋体奥美拉唑的去除。最后，实施例12教导了将所述光学纯化过程另外重复两次，可以使另一种具有式(+)-(Ib)的化学衍生物的光学纯度达到99.6％(e.e.)的水平。尽管在WO97/02261中描述的程序、特别是在实施例8和9中公开的程序对于提高埃索美拉唑的光学纯度来说显得非常容易并且从经济学观点来看有吸引力，但另一方面，WO97/02261中描述的教导不允许一次完成具有高光学纯度的埃索美拉唑的制备。事实上，将纯化过程重复多次以获得更高水平的光学纯度是耗时的，并严重影响过程的周期时间。此外，没有描述和陈述如果将实施例12的教导应用于埃索美拉唑，例如应用于在实施例9中制备的埃索美拉唑，是否可以获得光学纯度为99.8％(e.e.)的埃索美拉唑，因为实施例12是在另一种不同化合物上进行的。因此，WO97/02261中公开的方法受制于相对低的效率，使得为了在光学纯度方面达到药典标准和要求，需要将其重复应用许多次。然而，尚不清楚如果应用WO97/02261的所有教导，因此也包括将所述光学纯化过程重复许多次，是否可以制备具有高光学纯度的埃索美拉唑，例如光学纯度为99.6％(e.e.)的埃索美拉唑。
技术实现思路
因此，本专利技术解决的问题是提供一种允许制备具有高光学纯度的埃索美拉唑的改进的方法，即更高效的方法。这一问题通过权利要求书中所概述的方法得以解决，所述权利要求书的定义是本说明书的组成部分。本专利技术的方法的其他特点和优点本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式(I)的具有高光学纯度的埃索美拉唑的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.06 EP 15157974.51.一种用于制备式(I)的具有高光学纯度的埃索美拉唑的方法：所述方法包括下列步骤：A.提供含有式(I)和(II)的光学异构体的对映异构体富集混合物的溶液：其中所述光学异构体(I)与(II)之间的比例为60:40至99:1，并且其中所述溶液的溶剂是二氯甲烷；B.促进式(III)的化合物的结晶：所述化合物基本上处于外消旋形式，C.向在步骤B中制备的悬液添加醚溶剂；D.对在步骤C中制备的悬液进行过滤以去除式(III)的化合物；E.从步骤D的过滤过的溶液分离具有提高的光学纯度的埃索美拉唑或其盐。2.权利要求1的方法，其中用于步骤A的二氯甲烷的量在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比1至5倍体积的范围内。3.权利要求1至2任一项的方法，其中所述步骤B通过将步骤A的二氯甲烷溶液从与光学异构体(I)和(II)的混合物相比20至3倍体积的范围浓缩到5至1倍体积的范围来进行。4.权利要求3的方法，其中所述步骤B通过将步骤A的二氯甲烷溶液从与光学异构体(I)和(II)的混合物相比6至4倍体积的范围浓缩到2.0至1.5倍体积的范围来进行。5.权利要求1至4任一项的方法，其中所述醚溶剂选自甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚。6.权利要求5的方法，其中所述醚溶剂是甲基叔丁基醚。7.权利要求1至6任一项的方法，其中在所述步骤C中，添加的醚溶剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·斯塔比莱，迭戈·拉西亚，尼克拉·法钦，莫雷诺·贝尔托拉齐，
申请(专利权)人：意大利合成制造有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT