制备氨基四氢吡喃化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备3‑氨基四氢吡喃化合物的方法，并且更具体地，涉及一种合成2,3,5‑取代的四氢吡喃衍生物的改善的方法，该2,3,5‑取代的四氢吡喃衍生物是用于制备二肽基肽酶‑IV酶抑制剂(DPP‑4抑制剂)的中间物。

Preparation of amino four hydrogen pyran compounds

The invention relates to a method for preparing 3 amino four hydrogen pyran compounds, and more specifically, relates to a method for synthesizing four hydrogen pyran derivatives substituted 2,3,5 improvement, four hydrogen substituted pyran derivatives of the 2,3,5 is used for the preparation of two peptide peptidase inhibitor DPP (IV) 4 inhibitor intermediates.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备氨基四氢吡喃化合物的方法
本专利技术涉及一种制备3-氨基四氢吡喃化合物的方法，并且更具体地，涉及一种合成2,3,5-取代的四氢吡喃衍生物的改善的方法，该2,3,5-取代的四氢吡喃衍生物是用于制备二肽基肽酶-IV酶抑制剂(DPP-4抑制剂)的中间物。
技术介绍
如下通式的具有2R,3S,5R构型的3-氨基四氢吡喃已知是二肽基肽酶-IV酶的优良抑制剂(DPP-4抑制剂)，并且适用于治疗或预防牵涉所述酶的疾病，如糖尿病，并且特别是2型糖尿病。化学上被描述为下式的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟-苯基)-5-[2-(甲基-磺酰基)-2,6-二氢-吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-四氢-2H-吡喃-3-胺的奥格列汀(Omarigliptin)是用于治疗2型糖尿病(T2DM)的2,3,5-取代的四氢吡喃类似物DPP-4抑制剂。文献公开了制备奥格列汀和/或其DPP-4抑制剂类似物的各种方法。专利EP2358717(MerckSharp&DohmeCorp.)描述了新型取代的氨基四氢吡喃化合物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂。所述取代的氨基四氢吡喃化合物的制备包含在标准还原酰胺化条件下使式II化合物与式III胺反应，其中Ar和V在文献中定义并且P是适合的氮保护基(如BOC和Cbz)，接着进行脱保护。具体地，在流程1以及实验部分中说明化合物IIa的制备：流程1J.Med.Chem.57(2014),3205-3212描述了奥格列汀的汇集合成，其通过如下步骤进行：在三乙酰氧基硼氢化物在二甲基缩醛中的溶液存在的条件下，用甲基磺酰基吡咯并吡唑10进行四氢吡喃酮8b的还原胺化，得到中间物11，将其脱保护，得到终产物；四氢吡喃酮8a和8b根据以下流程2制备：流程2.合成四氢吡喃酮US7,902,376专利(MerckSharp&DohmeCorp.)描述了一种制备下式的手性反式-2,3-二取代的5-氧代四氢吡喃化合物的方法，其中Ar是被任选取代的苯基并且P是伯胺保护基；其为可用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂的中间物。国际专利申请WO2013/003249(MerckSharp&DohmeCorp.)描述了二肽基肽酶-IV抑制剂的新结晶形式；下式的中间物1通过多个(a-o)步骤合成来制备，其中所希望的构型特别地通过三个不同的背对背Ru催化的反应获得。OrganicLetters16(2014),5422-5425更好地描述了通过Ru催化的反应进行的奥格列汀的不对称合成；Ru催化的动态动力学拆分还原首先建立了两个邻近的立体异构中心，通过Ru催化的环异构化和硼氢化构建了独特的二氢吡喃环，接着Ru催化的氧化得到所希望的官能化的吡喃酮核心骨架。Org.ProcessRes.Dev.19(2015),1760-1768描述了适用于多千克规模生产的奥格列汀(MK-3102)的汇集合成的开发。所希望的吡喃酮的合成依赖于三个Ru催化的反应，其均能控制立体化学并且能够实现如以上OrganicLetters(2014)中的先前论文中所述的键构造。国际专利申请WO2015/139859(FabbricaItalianaSinteticiS.p.A)描述了一种制备用于合成名为奥格列汀的活性成分的关键中间物的改善方法。本领域中已知，在合成DPP-4抑制剂中的手性反式-2,3-二取代的5-氧代四氢吡喃中间物的合成，因为不对称碳原子而对本领域技术人员来说是具有挑战性的。本领域中描述的合成方法可被看作是多步合成，其中从工业观点来看，总产率以及个别步骤的产率都是非常不利的。此外，产生手性中心的正确空间构型，特别是在四氢吡喃环中分别邻近的R,S(C2,C3)立体化学排列与S(C5)官能化羟基，证明是合成方法的关键步骤；事实上，本领域方法的关键问题是建立所希望的相对C2,C3立体化学的艰巨性。因此，鉴于本领域中已知官能化的四氢吡喃化合物作为DPP-4抑制剂合成中的关键中间物的重要作用，希望研究改善的方法，所述方法使得可以以良好产率制备所述中间物并且在从所述方法的工业应用的观点考虑更有利的条件下制备所述中间物。本专利技术人现已惊讶地发现一种通过催化硝基醛醇反应来合成四氢吡喃衍生物的改善的方法、该四氢吡喃衍生物是制备取代的氨基四氢吡喃化合物DPP-4抑制剂(特别是奥格列汀)的关键中间物，所述方法使得有可能克服现有技术中所述的方法所具有的缺陷。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的为一种制备下式化合物的方法，其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；并且P为伯胺保护基；所述方法包含a.在碱性物质或催化剂存在的条件下，使下式化合物其中各R1和R2独立地为氢和(C1-C4)烷基或一起形成(C3-C7)环烷基；与下式化合物反应，Ar-CHO(III)其中Ar如上文所定义；得到下式化合物其中Ar、R1和R2如上文所定义；b)将式IV化合物转化为式I化合物。在本专利技术的一个实施方式中，R各自独立地选自氟、氯、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；优选地，Ar为2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基。在本专利技术的一个优选实施方式中，Ar为2,5-二氟苯基。在本专利技术的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自甲基以及一起时形成的环己基。在本专利技术的一个优选实施方式中，R1和R2一起时形成环己基。根据已知技术进行胺基的保护；P为伯胺保护基，如叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、乙酰基、9-芴基甲基-氧基羰基(FMOC)、甲酰基、邻苯二甲酰基、苯甲酰基和新戊酰基。在本专利技术的一个优选实施方式中；P选自Boc、Cbz和乙酰基，其中乙酰基为被选选项。在本专利技术中，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。式II和式III的化合物可以根据通用合成技术从商购底物制备。文献描述一些获得外消旋以及光学活性形式的式II化合物的可能合成方法。使用式II的手性化合物允许固定四氢吡喃环中C5的空间构型，并进而固定活性药物异构体的空间构型，这对于技术人员而言是显而易见的。因此，其中R1和R2如上文所定义的式II化合物，可以根据如下过程制备，所述过程涉及根据下文所述流程的三个步骤：步骤(i)：在碱(例如氟离子源)存在的条件下，醛底物与硝基甲烷之间发生硝基醛醇缩合反应，得到硝基醛醇加合物；步骤(ii)：进行消去(脱水)反应，得到硝基烯烃；步骤(iii)：还原共轭双键，得到式II的硝基烷烃。因此，在本专利技术的一个实施方式中，在步骤(i)中，使醛与硝基甲烷在EtOH中反应。在0℃下逐滴添加10％NaOH水溶液。约0.5小时后，将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。通过添加乙酸淬灭所得混合物并且用乙醚提取。用水洗涤有机相，干燥并且浓缩，得到硝基醛醇缩合物作为粗产物，其通过硅胶快速色谱纯化，得到纯产物，产率为约75％。在步骤(ii)中，在0℃下，依序用三乙胺的DCM溶液和甲烷磺酰氯处理硝基醛醇缩合物。在20℃下两小时后，用Na2CO3饱和水溶液淬灭反应混合物。分离有机相并且用DCM提取水相两次。用饱和NaCl洗涤合并的有机相，干燥并且浓缩，以定量产率得到脱水的硝基烯烃产物。在最终的步骤(iii)中，通过在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.03 EP 15197856.61.一种制备下式化合物的方法，其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；并且P为伯胺保护基；所述方法包含a.在碱性物质或催化剂存在的条件下，使下式化合物其中各R1和R2独立地为氢和(C1-C4)烷基或一起形成(C3-C7)环烷基；与下式化合物反应，Ar-CHO(III)其中Ar如上文所定义；得到下式化合物其中Ar、R1和R2如上文所定义；b)将式IV化合物转化为式I化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性物质选自碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、碳酸盐和叔胺。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂为Cu(II)或Cu(I)与手性配体的有机金属复合物。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述手性配体为N-[(1S,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-2-吡啶甲胺(配体F)或2,4-二叔丁基-6-((E)-((R)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)((2R,4S,8R)-8-乙烯基-奎宁环-2-基)-甲基-亚氨基)-甲基)-苯酚(配体G)。5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a在选自甲醇、乙醇、乙腈、二乙氧基乙烷、2,2-二甲氧基丙烷、1,2-二甲氧基乙烷、二恶烷、THF和甲苯的有机溶剂中进行。6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a在-20℃至20℃的温度下进行。7.一种制备下式化合物的方法，其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；其中各R1和R2独立地为氢和(C1-C4)烷基或一起形成(C3-C7)环烷基；所述方法包含a.在碱性物质或催化剂存在的条件下，使下式化合物其中R1和R2如上文所定义；与下式化合物反应Ar-CHO(III)其中Ar如上文所定义。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自甲基以及一起时形成的环己基。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Ar为2,5-二氟苯基。10.根据权利要求1或7所述的方法，其还包含：c.脂族硝基衍生物IV的化学选择性还原，得到下式的氨基-醇，其中Ar、R1和R2如权利要求1所定义；d.氨基的保护，得到下式化合物，其中P如权利要求1所定义；e.二醇残基的脱保护，得到下式化合物，f.伯羟基的区域选择性活化，得到下式化合物，其中Z为有机磺酰基；g.仲羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·马拉尼，马西莫·韦尔齐尼，
申请(专利权)人：意大利合成制造有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT