具有PARP抑制活性的新型稠环化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了具有PARP抑制活性的新型稠环化合物、其制备方法和用途。本发明专利技术的稠环化合物如式I所示。本发明专利技术的稠环化合物具有PARP抑制活性，为PARP抑制剂提供了一种新的商业选择，可用于治疗和/或预防肿瘤、中风、心肌缺血、炎症、或糖尿病。

New polycyclic compounds with PARP inhibitory activity, preparation methods and uses

The present invention discloses a novel thick ring compound with PARP inhibitory activity, a preparation method and a use of the new thick ring compound. The condensed ring compound of the present invention is as shown by formula I. The fused ring compounds of this invention have PARP inhibitory activity, and provide a new business option for PARP inhibitors, which can be used for treatment and / or prevention of tumor, stroke, myocardial ischemia, inflammation, or diabetes.

【技术实现步骤摘要】
具有PARP抑制活性的新型稠环化合物、其制备方法和用途
本专利技术属于生物医药领域，涉及一系列具有PARP抑制活性的新型稠环化合物，具体涉及具有PARP抑制活性的式I所示稠环化合物或其药学上可接受的盐。
技术介绍
作为抗肿瘤药物的靶点，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂已被积极探索了多年。目前阿斯利康在全球上市的首个PARP抑制剂Olaparib，已被证明能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。这种作用模式，赋予olaparib治疗具有DNA修复缺陷的广泛肿瘤类型的潜力。Olaparib在临床上已经用于治疗BRCA突变的肿瘤,比如卵巢癌和卵巢癌。ClovisOncology公司也宣布美国FDA加速批准了其新药Rubraca(rucaparib)片剂作为单一疗法用于治疗携带有害BRCA突变(生殖系和/或体细胞)的晚期卵巢癌，这些妇女患者已经接受过两种或更多种化疗治疗手段。另外一系列无论是作为单一给药治疗还是作为联合用药增效治疗的化合物正处于临床研究中，比如Abbvie公司的veliparib，Tesaro公司的niraparib，BioMarin公司的talazopari本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，其中，所述A环选自C4-C8环烷基或5-10元杂环基；所述的5-10元杂环基包含1～4个独立地选自O、S和N的杂原子，且不含有两个相邻的O或S原子；当A环为5元杂环基时，所述5元杂环基所包含的杂原子小于4个；所述R1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C8烯基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C2-C8炔基、羧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和-NR8R9；所述R3选自氢、Br、Cl、F、I、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或取代或未取代的羟基C1-C6亚烷基；所述的“C1-C6烷基”、“C3-C8环烷基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷氧基C1-C6烷基”、“羟基C1-C6亚烷基”上的取代基选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；所述R4为未取代或被R7取代的5-10元芳基，R7的个数为1至芳基上开放化合价总数；所述R5为未取代或被R7取代的5-10元芳基、或未取代或被R7取代的5-10元杂芳基，R7的个数为1至芳基或杂芳基上开放化合价总数，其中，所述杂芳基中的杂原子为1～4个并且独立地选自O、S和N；所述R6选自氢、Br、Cl、F、I、OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或取代或未取代的羟基C1-C6亚烷基；所述的“取代的C1-C6烷基”、“取代的C3-C8环烷基”、“取代的C1-C6烷氧基”、“取代的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基”、“取代的羟基(C1-C6)亚烷基”上的取代基选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；所述R7选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基(C1-C6)烷基、C2-C6炔基、羰基、甲酰基、巯基、5-10元芳基、5-10元芳基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)亚烷基、＝O、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳硫基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基、6-10元杂环(C1-C6)烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、6-10元杂环氧基、6-10元杂环硫基、NR8R9、N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基和N(R8)(R9)磺酰基；所述R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C6烷基羰基；或R8和R9与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的3-10元杂环基，所述“3-10元杂环基”任选地具有1-3个选自以下的杂原子或杂官能团：-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-NCO(C1-C6烷基)-、-NCO(C3-C8环烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6烷基)-、-S-和-S(O)q-，其中q是1或2；所述R8和R9中，所述“取代的3-10元杂环基”上的取代基优选自以下一个或多个基团：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基(C1-C6)烷基、C2-C6炔基、羰基、甲酰基、巯基、5-10元芳基、5-10元芳基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)亚烷基、＝O、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳硫基、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基、6-10元杂环(C1-C6)烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、6-10元杂环氧基、6-10元杂环硫基、NR8R9、N(R8)(R9)(C1-C6)亚烷基和N(R8)(R9)磺酰基；n为0至A环上开放化合价的总数。2.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，其特征在于：所述A环中，所述的“C4-C8环烷基”为“C5-C7环烷基”，优选环己基；和/或，所述R1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或＝O；和/或，所述R4为未取代或被R7取代的6-10元芳基，优选未取代或被R7取代的苯基、或未取代或被R7取代的萘基；和/或，所述R5中，所述的杂芳基为呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1,3,5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉或异喹啉；和/或，R5、R7、R8和R9中，所述“杂芳基”各自独立地通过杂原子或碳原子与分子其余部分相连，优选通过碳原子与分子其余部分相连；和/或，R7中所述“C1-C6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R8和R9各自独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R6是CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3或CH2CH2CH2CH2OH。3.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，其特征在于：所述A环中，所述的“杂环基”为哌嗪基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、4,5-二氢-3-哒嗪酮基、吡嗪基或噻二唑基；和/或，R7中所述N(R8)(R9)C1-C6亚烷基，其中“C1-C6亚烷基”选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基；和/或，R8和R9各自独立地是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，R5为被C1-C6烷基取代的咪唑，优选被甲基取代的咪唑；和/或，R4是被选自Br、Cl、F和I中的一个或多个所取代的苯基，优选被F所取代的苯基或被Cl所取代的苯基；和/或，R6是C1-C6烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基；和/或，R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。4.如权利要求1所述的式I所示稠环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，其特征在于：当n不为0时，所述R1取代于A环上任意开放化合价的位置；和/或，若R4上存在R7取代，则R7...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海，
申请(专利权)人：广州丹康医药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44