PARP抑制剂他拉唑帕尼的合成制造技术

本发明专利技术提供了一种制备PARP抑制剂他拉唑帕尼的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PARP抑制剂他拉唑帕尼的合成
本专利技术涉及医药化学领域，涉及PARP抑制剂他拉唑帕尼的合成。具体地，本专利技术涉及他拉唑帕尼及其中间体的制备方法。
技术介绍
他拉唑帕尼(BMN-673)是一个聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，其通过选择性结合阻断PARP并且通过碱基切除修复途径阻止PARP介导的单链DNA损伤的修复。这增强了DNA链断裂的积累，促进了基因的不稳定性并最终导致细胞凋亡。BMN673适用于治疗血液系统恶性肿瘤、遗传性实体瘤和转移性乳腺癌。经过晚期血液系统恶性肿瘤和晚期或复发性实体瘤的试验。目前处于转移性种系BRCA突变乳腺癌的第3阶段。试验预计于2016年6月完成。他拉唑帕尼在化学上被描述为(8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮，其结构式如式1所示：国际专利申请公开号WO2010/017055公开了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂。4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮和4-氟苯甲醛用作制备他拉唑帕尼的原料；在最后的步骤中进行手性分离，并使用超流体色谱(SFC)以手性、甲醇和CO2作为洗脱液进行手性分离，这在很大程度上降低了最终产物的产率。国际专利申请公开号WO2015/069851公开了可用于合成受保护的N-烷基三唑甲醛的三唑中间体。1-甲基-1H-1,2,4-三唑和6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮用作制备他拉唑帕尼的原料；反应条件需要冷却到-30℃左右，这增加了工业化生产的难度。因此，目前他拉唑帕尼的合成方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是为了提供制备PARP抑制剂他拉唑帕尼的方法，以改进他拉唑帕尼的合成方法，从而避免上述缺点中的至少一个。根据本申请公开的一个实施方案，所公开的一个方面提供了他拉唑帕尼的制备方法。根据本专利技术的实施方案，他拉唑帕尼的制备方法包括以下步骤：(1)使式14化合物与式15化合物发生反应，得到式16化合物；(2)使式16化合物与D(-)-酒石酸反应，得到式17化合物；(3)使式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物；(4)使式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物。本专利技术具有反应步骤少、操作简单、无金属催化、不需要低温条件以及适合工业化生产的优点。根据本专利技术的实施方案，在步骤(1)中，将式14化合物、式15化合物和二恶烷加入第一反应器中，然后再加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和MgSO4。然后将第一反应器加热至回流并搅拌2至4小时，冷却至50℃；将NaBH4加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2至4小时；反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体；浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，得到粗产物；通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16。根据本专利技术的实施方案，相对于每摩尔化合物14，化合物15的量为1.0摩尔至1.3摩尔，以提高式16化合物的合成产率。根据本专利技术的实施方案，相对于每摩尔化合物14，PPTS的量为0.15摩尔至0.3摩尔，以提高式16化合物的合成产率。根据本专利技术的实施方案，相对于每摩尔化合物14，NaBH4的量为3摩尔至5摩尔，以提高式16化合物的合成产率。根据本专利技术的实施方案，相对于每摩尔化合物14，MgSO4的量为4摩尔至6摩尔，以提高式16化合物的合成产率。根据本专利技术的实施方案，在步骤(2)中，将式16化合物，无水乙醇和D(-)-酒石酸加入第二反应器中，然后将第二反应器加热回流2小时，然后冷却，得到白色固体；滤出白色固体，用乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物17。根据本专利技术的实施方案，相对于每摩尔化合物16，D(-)-酒石酸的量为0.52摩尔至0.98摩尔，从而改善化合物17的ee值(ee％)。根据本专利技术的实施方案，在步骤(3)中，在室温下将化合物17溶解在无水四氢呋喃中并搅拌，然后将乙醇钠加入第三反应器中；将第三反应器加热至回流并搅拌1至2小时；将式18化合物溶于四氢呋喃中，加入第三反应器中；将第三反应器搅拌2至4小时并冷却至室温；在冰浴下将水加入体系中，用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物13。根据本专利技术的实施方案，相对于每摩尔化合物17，乙醇钠的量为1.01摩尔至2.0摩尔，以提高式13化合物的合成产率。根据本专利技术的实施方案，相对于每摩尔化合物17，化合物18的量为1摩尔至1.6摩尔，以提高式13化合物的合成产率。根据本专利技术的实施方案，在步骤(4)中，将式13化合物，乙醇和50％水合肼加入第四反应器中并加热回流2至4小时；然后通过减压蒸馏除去溶剂，粗产物用水洗涤，过滤，用乙醇洗涤并重结晶，得到式1的他拉唑帕尼。根据本专利技术的实施方案，相对于每摩尔化合物13，50％水合肼的量为4摩尔至6摩尔，以提高式1他拉唑帕尼的合成产率。本专利技术中术语“反应”应理解为，使至少两种反应物中的任何一种反应；例如，两种反应物在适当的条件下混合。根据实验要求，在搅拌下混合需要反应的反应物。因此，搅拌的类型不受特别限制。例如，可以是机械搅拌，即在机械力的作用下搅拌。如本申请所描述，“式N的化合物”有时也称为“化合物N”。例如，“式2化合物”也可称为“化合物2”。在本专利技术中，除了表示或暗示的相对重要信息之外，术语“第一”或“第二”仅用于描述目标或暗示表示技术特征或技术解决方案的数量。因此，定义“第一”，“第二”特征可以明确地或隐含地包括一个或多个特征。在本申请公开的描述中，除非另外特别限制，否则“多个”表示两个或更多个。根据本专利技术的公开，设计了式1化合物的制备方法：本专利技术公开的技术方案包括：通过式14化合物与式15化合物反应的方法制备式16的化合物，通过式16化合物与式D(-)-酒石酸反应的方法制备式17化合物，式13化合物通过式17化合物与式18化合物反应的方法制备，式1化合物通过式13化合物与50％的水合反应制备而成。根据本申请公开的实施方案，制备式1化合物的方法包括以下步骤：步骤(1)：式14化合物与式15化合物反应，得到式16化合物。步骤(2)：式16化合物与D(-)-酒石酸反应，得到式17化合物。步骤(3)：式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物。步骤(4)：式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物。在一些实施方案中，在本申请公开的方法中，本专利技术的制备方法如下。根据本申请公开的实施方案，在该方法的步骤(1)中，将式14化合物，式15化合物和二恶烷加入第一反应器中，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和MgSO4，然后将第一反应器加热至回流并搅拌2至4小时，冷却至50℃。将NaBH4加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2至4小时。反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式1所示他拉唑帕尼的方法，包括以下步骤：(1)使式14化合物与式15化合物反应，得到式16化合物；(2)使式16化合物与D(‑)‑酒石酸反应，得到式17化合物；(3)使式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物；(4)使式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.13 US 15/181,3481.一种制备式1所示他拉唑帕尼的方法，包括以下步骤：(1)使式14化合物与式15化合物反应，得到式16化合物；(2)使式16化合物与D(-)-酒石酸反应，得到式17化合物；(3)使式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物；(4)使式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(1)中，将式14化合物，式15化合物和二恶烷加入第一反应器中，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和MgSO4，然后将第一反应器加热至回流并搅拌2至4小时，冷却至50℃；将NaBH4加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2至4小时；反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体；浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO3水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，得到粗产物；通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16。3.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，化合物15的量为1.0摩尔至1.3摩尔。4.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，PPTS的量为0.15摩尔至0.3摩尔。5.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，NaBH4的量为3摩尔至5摩尔。6.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，MgSO4的量为4摩尔至6摩尔。...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，尤喜·皮特·W，迈克尔·许，克鲁斯·道格拉斯，黄璐，
申请(专利权)人：广州丹康医药生物有限公司，广州市丹蓝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44