氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类氘代3‑(4,5‑取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用，其为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物或其盐可通过某些突变形式的表皮生长因子受体而用于疾病或病况的治疗或预防，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR、Her家族其他蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
本专利技术属于抗肿瘤药物
，具体涉及氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
在传统的癌症治疗过程中，化疗为主要的治疗手段；化疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而使细胞死亡，它们在杀死肿瘤细胞的同时，也大大破坏了人体正常细胞的生长，带来许多不良反应。很多人因为担忧化疗的严重副作用而使心情悲观甚至放弃治疗，再加上化疗药物的耐药性，使非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗不容乐观，而延长化疗的周期只增加了毒副作用，并没有增加疗效。同时非小细胞肺癌的癌细胞对化疗、常规化疗不敏感，总缓解率也只有25％左右；由于这些原因的限制，非小细胞肺癌患者五年生存率低于20％。在50％-80％的NSCLC病人中，他们的表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)都过度表达，从而引起癌变。靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)。已经应用于临床的第一代EGFR抑制剂如易瑞沙、埃罗替尼、拉帕替尼等，它们对于NSCLC肺癌的治疗取得了很大的成功，提高了非小细胞肺癌患者五年的生存率。同时，与化疗相比，它们的优势在于不会产生骨髓抑制，恶心和神经毒性等副作用；但它们在单独治疗时药效较低，且有非常明显的皮疹和腹泻等副作用，而且在使用一年后，患者对药物出现耐药性。研究认为EGFR基因T790M位点的突变是此类药物耐药的主要诱因，有临床案例数据显示，大约有50％的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。进一步研究证实，由于EGFR基因T790M突变，即编码的苏氨酸转变为甲硫氨酸，从而造成了空间位阻阻碍了抑制剂与ATP结合区结合最终导致了抑制剂活性丧失。目前也有研究显示T790M位点的突变不是直接影响抑制剂与EGFR的亲和性，而是突变导致EGFR与ATP的亲和性大大增加，使得抑制剂与EGFR的亲和性相对的大大降低了(抑制剂与ATP是竞争性结合)。第二代抑制剂如阿法替尼、Dacomitinib，它们优于第一代的特征在于对EGFR的识别性增加，可以辨别肿瘤细胞和正常细胞，这样副作用就会减少。但这些分子对EGFR的T790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量(MTD)下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。总之，目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床需求，而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差带来的毒副作用也是不可避免的。因此，临床上迫切需要新类型，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性、选择性差等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：本专利技术的氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1,R2选自-CH3或-CD3，R3及R4选自-CH3、CD3或H，且R1,R2,R3及R4至少一个为-CD3。进一步地，所述的具有式(I)结构的化合物，优选R1为-CH3。本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，其中一些具体化合物选自：具有通式(I)的化合物制备路线如下所示：上述制备路线的具体步骤如下：步骤1：将化合物II与2,4-二氯嘧啶溶于溶剂中，在路易斯酸的存在下，通过亲核取代反应得到III，其中溶剂选自乙二醇二甲醚(DME)、甲苯、氯苯或其混合；路易斯酸选自三氯化铝或三氟化硼；步骤2：中间体III与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺溶于溶剂中，在对甲苯磺酸作用下得到IV，其中溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合；步骤3：中间体IV与有机胺溶于溶剂，在DIPEA的作用下反应得到中间体V，其中溶剂选自己二酸二甲酯(DMA)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合；步骤4：将中间体V溶于溶剂，以Pd/C为还原剂，将中间体V还原为中间体VI，其中溶剂选自甲醇或乙醇；步骤5：以四氢呋喃/水为溶剂，中间体VI与氯丙酰氯反应得到中间化合物，不分离，直接加氢氧化钠继续反应得到中间体VII。本专利技术中的化合物可能形成的盐也是属于本专利技术的范围。除非另有说明，本专利技术中的化合物被理解为包括其盐类。例如，通式(I)的化合物与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。本专利技术中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以形成的典型的盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐。本专利技术中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本专利技术的化合物也作为本专利技术的一部分。本专利技术还公开了所述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备或预防肿瘤药物中的应用。所述肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌。本专利技术的一个方面提供式(I)的化合物，用于治疗或预防由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况。由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌或鼻咽癌。所述激活突变体或抗性突变体形式的EGFR选自L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M抗性突变体。本专利技术通式(I)的化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用式(I)的化合物。当式(I)化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式(I)化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式(I)化合物与其它一种或几种已知药物。当式(I)化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式(I)化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量低。可以与式(I)化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限于以下物质：雌激素受体调节剂、雄激素受体调剂、视网膜受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1,R2选自-CH3或-CD3，R3及R4选自-CH3、-CD3或-H，且R1,R2,R3及R4至少一个为-CD3。2.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的化合物，其特征在于R1为-CH3。3.化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：4.根据权利要求1～3中任一项所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐。5.一种药物组合物，其包括如权利要求1～4中任一项所述的具有式...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱永强，刘兆刚，冯超，胡诗合，陈浩，白恩赫，王佳，石晶淼，
申请(专利权)人：江苏正大丰海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32