一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种苝酰亚胺‑野尻毒素衍生物及其制备方法与应用，苝酰亚胺‑野尻毒素衍生物的化学结构式如式（I）所示，其是以苝酐为原料，经缩合反应、click反应和脱乙酰化反应制备而得。该化合物可在水溶液中形成稳定超分子组装体，其对

【技术实现步骤摘要】
一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地说是涉及一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
糖尿病(Diabetesmellitus)是严重威胁人类健康的疾病。世界卫生组织(WHO)调查显示目前全球有超过4.2亿人患有糖尿病，预计到2040年患病人数将达到6.42亿(JAMA2017,317,1015-1016.)。糖尿病主要分为I型和II型糖尿病，其中II型糖尿病约占所有患者的90～95％。口服降糖药物是治疗II型糖尿病的主要方法，其中α-糖苷酶抑制剂显示了好的疗效和低的副作用。目前上市的用于治疗II型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂有三种：伏格列波糖、阿卡波糖和米格列醇等(J.Med.Chem.2012,55,10345-10346.)。其中米格列醇作为第三代糖苷酶抑制剂显示了更好的疗效和更低的副作用。米格列醇是1-脱氧野尻毒素的衍生物，而1-脱氧野尻毒素是从桑叶中提取的分子，显示了强效的糖苷酶抑制活性。近年来，人们研究发现多效价的1-脱氧野尻毒素分子显示了更好的糖苷酶抑制活性(ChemBioChem2014,15,1239-1251；Org.Biomol.Chem.2015,13,9894-9906；J.Mater.Chem.B2017,5,6428-6436.)。目前，人们通过共价键方法合成了大量基于1-脱氧野尻毒素分子修饰的富勒烯衍生物(Chem.Eur.J.2018,24,2483-2492.)、环糊精衍生物(Chem.Eur.J.2011,17,13825-13831)、糖衍生物(Chem.Eur.J.2017,23,9022-9025.)和聚合物(BioconjugateChem.2015,26,766-772.)等的多效价糖苷酶抑制剂，显示了增强的糖苷酶抑制活性，如1-脱氧野尻毒素分子修饰的环糊精衍生物，其糖苷酶抑制活性的Ki值为0.022μM，好于其单体分子效果的610倍(ChemBioChem2013,14,2038-2049.)。1-脱氧野尻毒素分子修饰的富勒烯衍生物(Chem.Eur.J.2018,24,2483-2492.)的多效价糖苷酶抑制活性的Ki值为0.0018μM，好于其单体分子效果的944倍。而1-脱氧野尻毒素分子修饰的环肽分子，其多效价糖苷酶抑制活性的Ki值更是达到了0.0011μM，好于其单体分子效果的4747倍(Chem.Eur.J.2016,22,5151-5155.)。尽管基于野尻毒素分子构筑的多效价糖苷酶抑制剂已经取得了丰硕的成果，然而，关于超分子多效价糖苷酶抑制剂的研究较少。已知的基于野尻毒素分子的化合物，如胆酸修饰的野尻毒素分子、脂肪链修饰的野尻毒素分子、萘酰亚胺修饰的野尻毒素分子以及主客体调控的离子型的苝酰亚胺-野尻毒素分子等，由于其溶解度低或者糖苷酶作用较弱等原因，不适于作为超分子多效价糖苷酶抑制剂。因此，开发并合成新型、高活性的超分子多效价糖苷酶抑制剂成为最大的挑战。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物。本专利技术的目的之二是提供一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物的制备方法。本专利技术的目的之三是提供一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物的应用。本专利技术的目的之四是提供一种自组装糖苷酶抑制剂。本专利技术的目的之一是这样实现的：一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物，其化学结构式如式(I)所示：在本申请中，还将其表示为PBI-A-6DNJ化合物，其可在水溶液中形成稳定的超分子组装体，可作为自组装糖苷酶抑制剂。本专利技术的目的之二是这样实现的：一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物的制备方法，包括如下步骤：(a)将苝酐溶于吡啶中，再向其中加入醋酸锌和甘氨酸修饰炔基衍生物A，苝酐、醋酸锌和甘氨酸修饰炔基衍生物A的摩尔比为1∶3∶3，混匀，加热至115℃，保持24～48h，将反应液冷至室温，蒸除吡啶，用二氯甲烷溶解固体，洗涤，干燥，过滤，洗脱分离得固体化合物B；(b)将步骤(a)所得化合物B与野尻毒素化合物C溶解于四氢呋喃中，向其中加入硫酸铜水溶液和抗坏血酸钠的水溶液，化合物B、野尻毒素化合物C、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶6∶6∶6，混匀，加热至55℃，反应8～12h，将反应液冷至室温，蒸除四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷，分液，将下层二氯甲烷相干燥，柱层析分离，得到固体化合物D；(c)将步骤(b)所得化合物D与甲醇钠按摩尔比为1∶20溶于无水甲醇中，室温下反应10～12h，将反应液冷至室温，将反应液在水中透析，得到式(I)化合物。其反应式如下：步骤(a)中，所述甘氨酸修饰炔基衍生物A可采用现有技术中已知的方法制备，如按照文献(Macromol.RapidCommun.2014,35,727-734.)中报道的方法制备。步骤(a)中，所述洗涤包括采用1mol/L盐酸溶液洗涤两次。步骤(a)中，所述干燥是指采用无水硫酸钠干燥。步骤(a)中，所述洗脱分离是指过硅胶柱，采用体积比45∶1的二氯甲烷和甲醇组成的洗脱剂洗脱分离。步骤(b)中，野尻毒素化合物C可采用现有技术中已知的方法制备，如按照文献(Chem.Eur.J.2013,19,16791-16803.)中报道的方法制备。步骤(b)中，将下层二氯甲烷相采用无水硫酸钠干燥，采用体积比25∶1的二氯甲烷和甲醇组成的洗脱剂进行柱层析分离。步骤(c)中，用透析袋将反应液在水中透析2天。本专利技术的制备方法中，采用旋转蒸发仪蒸除步骤(a)中的吡啶、步骤(b)中的四氢呋喃。本专利技术的制备方法中，所得化合物B呈红色；化合物D，即PBI-A-Ac6DNJ，呈暗红色；式(I)目标化合物，即PBI-A-6DNJ，呈黑红色。本专利技术的制备方法中，所用溶剂的量可根据本领域技术人员已知的化学合成反应常识取适量即可。本专利技术的目的之三是这样实现的：前述苝酰亚胺-野尻毒素衍生物在制备糖苷酶抑制剂方面的应用，特别是在制备α-糖苷酶抑制剂方面的应用，其对α-甘露糖苷酶和α-半乳糖苷酶等α-糖苷酶具有抑制活性。本专利技术的目的之四是这样实现的：一种自组装糖苷酶抑制剂，其包括前述的苝酰亚胺-野尻毒素衍生物，其可在水溶液中形成稳定的超分子组装体，其化学结构式如式(I)所示：本专利技术以苝酐为原料，经缩合反应、click反应和脱乙酰化反应制备式(I)化合物PBI-A-6DNJ，该化合物可在水溶液中形成稳定的超分子组装体，可作为自组装糖苷酶抑制剂，其对α-糖苷酶，特别是α-甘露糖苷酶具有良好的抑制活性，且选择性强，在小鼠体内显示了优异的降糖效果，在超分子多效价糖苷酶抑制剂方面具有应用前景。附图说明图1是化合物PBI-A-6DNJ不同pH条件下的UV-Vis谱图。图2是化合物PBI-A-6DNJ的动态光散射图。图3是化合物PBI-A-6DNJ的小鼠体内降糖活性。图4是不同剂量米格列醇的小鼠体内降糖活性。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本专利技术的保护范围。在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本专利技术的目的。实施例1(1)化合物B的合成室温下，将苝酐(34本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苝酰亚胺‑野尻毒素衍生物，其特征在于，其化学结构式如式（I）所示：

【技术特征摘要】
1.一种苝酰亚胺-野尻毒素衍生物，其特征在于，其化学结构式如式（I）所示：。2.一种权利要求1所述的苝酰亚胺-野尻毒素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（a）将苝酐溶于吡啶中，再向其中加入醋酸锌和甘氨酸修饰炔基衍生物A，苝酐、醋酸锌和甘氨酸修饰炔基衍生物A的摩尔比为1∶3∶3，混匀，加热至115℃，保持24~48h，将反应液冷至室温，蒸除吡啶，用二氯甲烷溶解固体，洗涤，干燥，过滤，洗脱分离得固体化合物B；（b）将步骤（a）所得化合物B与野尻毒素化合物C溶解于四氢呋喃中，向其中加入硫酸铜水溶液和抗坏血酸钠的水溶液，化合物B、野尻毒素化合物C、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶6∶6∶6，混匀，加热至55℃，反应8~12h，将反应液冷至室温，蒸除四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷，分液，将下层二氯甲烷相干燥，柱层析分离，得到固体化合物D；（c）将步骤（b）所得化合物D与甲醇钠按摩尔比为1∶20溶于无水甲醇中，室温下反应10~12h，将反应液冷至室温，将反应液在水中透析，得到式（I）化合物。3.根据权利要求2所述的苝酰亚胺-野尻毒素衍生物的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：王克让，李小六，李娟娟，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：河北,13