【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，具体地说是涉及一种萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物及其合成方法与应用。
技术介绍
1、肿瘤，是指生物体某些细胞在致瘤因子的作用下，发生异常增殖而产生的赘生物，而恶性肿瘤的转移和扩散会演变为癌症，已成为21世纪困扰人类健康的难题之一，因此，抗肿瘤药物的研发与应用一直是新药开发的热点。目前的抗肿瘤药物多是在天然生物碱的基础上改造的，如喜树碱、长春碱、吴茱萸碱等都具有良好的抗肿瘤活性。近些年来，一些合成的含氮稠杂化合物如四氢喹啉衍生物、菲啰啉衍生物等也具有优良的肿瘤细胞抑制活性(noaman,e.,et al.,eur.j.med.chem.,2010,45,1849-1853)。因此，设计合成结构新颖独特的含氮稠杂化合物，并研究其抗肿瘤细胞增殖活性，对抗肿瘤药物的研发具有重要意义。
2、氮杂糖，又被称为亚氨基糖，是糖类化合物将内环的氧原子替换成氮原子而得到的，其广泛存在于自然界的植物和微生物中。多环(三环以上)稠杂氮杂糖是氮杂糖的一个重要分支，其所含有的氮杂环丰富了氮杂糖的结构和活性，多羟基结构又赋予其较好的水溶性和生物利用度，在药物合成和医学领域受到广泛关注。多环(三环以上)稠杂氮杂糖的合成虽有报道(baskaran,s.,et al.,j.org.chem.,2018,83,9604-9618)，但其抗肿瘤活性却鲜有报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物，其化学结构如式(ⅰ)～式(iv)所示：
2、>
3、上述萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的合成方法，包括以下步骤：
4、以丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖与1,8-二氨基萘为起始原料，将起始原料在有机溶剂中溶解，于三氟甲磺酸盐类催化剂作用下搅拌反应，反应结束，将反应液溶解于有机醇类溶剂，减压蒸去溶剂，经柱色谱分离后得到式(i)～式(iv)所示的化合物。
5、优选的，所述有机溶剂为甲苯/甲醇混合溶剂或甲苯溶剂；所述三氟甲磺酸盐类催化剂为三氟甲磺酸钪或三氟甲磺酸镍；所述有机醇类溶剂为甲醇。
6、优选的，丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖与三氟甲磺酸盐类催化剂的摩尔比为1:0.1。
7、更优选的，式(i)所示化合物的合成路线为：
8、
9、更优选的，式(ii)所示化合物的合成路线为：
10、
11、更优选的，式(iii)所示化合物的合成路线为：
12、
13、更优选的，式(iv)所示化合物的合成路线为：
14、
15、优选的，式(ii)所示化合物合成中，化合物1b与化合物2的摩尔比为1:1.2。
16、优选的，式(i)、式(iii)或式(iv)所示化合物的合成中，化合物1a、化合物1b或化合物1c与化合物2的摩尔比为1:0.8。
17、优选的，所述甲苯/甲醇混合溶剂中甲苯与甲醇的体积比为5:1。
18、优选的，式(ii)所示化合物合成中，柱色谱分离的流动相为v二氯甲烷:v乙酸乙酯＝(3～6):1，硅胶柱为200-300目硅胶柱。
19、优选的，式(i)、式(iii)或式(iv)所示化合物的合成中，柱色谱分离的流动相为v二氯甲烷:v甲醇＝(10～20):1，硅胶柱为200-300目硅胶柱。
20、本专利技术还提供上述萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物在制备抗肿瘤细胞药物制剂中的应用，尤其是在制备抗结肠癌(hct116)肿瘤细胞抑制剂类药物中的应用。
21、试验表明，本专利技术萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物具有良好的抗hct116肿瘤细胞增殖活性。将其与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于肿瘤相关疾病的各种形式的药物制剂。
22、如本专利技术化合物为活性成份，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖)、崩解剂(淀粉)、润滑剂(硬脂酸、滑石粉)、粘合剂(明胶、聚乙烯醇)等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
23、本专利技术化合物作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。
24、本专利技术在用于临床时可参考的有效剂量是10～20mg/人/日，每日2～3次。医师也可依据患者个体差异，拟定服用剂量。
25、有益效果：
26、本专利技术提供了一种新型萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物及其合成方法。该合成方法创造性地以对甲苯磺酰化的糖和1,8-二氨基萘为原料，在三氟甲磺酸盐类催化剂作用下，只经一步成环反应，就得到了本专利技术所述萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物粗品。合成方法高效、简便，经柱色谱分离可得到该化合物及其异构体纯品。
27、本专利技术首次对多环(三环以上)稠杂氮杂糖类化合物进行抗肿瘤活性研究，试验表明，本专利技术所提供的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物具有优良的抗hct116肿瘤细胞增殖活性，以期为临床治疗肿瘤相关疾病提供更多的用药选择。
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1.式(Ⅰ)～式(IV)所示的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物：
2.权利要求1所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的合成方法，其特征在于，式(I)所示化合物的合成路线为：
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖与三氟甲磺酸盐类催化剂的摩尔比为1:0.1。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(II)所示化合物合成中，化合物1b与化合物2的摩尔比为1:1.2。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(I)、式(III)或式(IV)所示化合物的合成中，化合物1a、化合物1b或化合物1c与化合物2的摩尔比为1:0.8。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述甲苯/甲醇混合溶剂中甲苯与甲醇的体积比为5:1。
8.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(II)所示化合物合成中，柱色谱分离的流动相为V二氯甲烷:V乙酸乙酯＝(3～6):1，硅胶柱为200-
9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(I)、式(III)或式(IV)所示化合物的合成中，柱色谱分离的流动相为V二氯甲烷:V甲醇＝(10～20):1，硅胶柱为200-300目硅胶柱。
10.权利要求1所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物在制备抗结肠癌肿瘤细胞药物制剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.式(ⅰ)～式(iv)所示的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物：
2.权利要求1所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的萘并嘧啶并稠杂氮杂糖衍生物的合成方法，其特征在于，式(i)所示化合物的合成路线为：
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，丙叉基保护且对甲苯磺酰化的糖与三氟甲磺酸盐类催化剂的摩尔比为1:0.1。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(ii)所示化合物合成中，化合物1b与化合物2的摩尔比为1:1.2。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(i)、式(iii)或式(iv)所示化合物的合成中，化合物1...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈华，杨宇鹏，吴琛，徐昕，周子怡，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：
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