替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶制造技术

本发明专利技术涉及了一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其制备方法和应用。在所述的共晶中，替米沙坦与氢氯噻嗪的摩尔比为1:1。运用X‑射线单晶衍射分析、核磁共振氢谱、热重分析、差示扫描量热分析、红外光谱分析等手段对替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶进行了全面表征，发现该共晶在SD大鼠体内的最大血药浓度比氢氯噻嗪和替米沙坦的都要高。该替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶其制备方法简单，物化性能良好。

Eutectic of telmisartan and hydrochlorothiazide

The invention relates to a eutectic of telmisartan and hydrochlorothiazide, and its preparation method and application. In the eutectic, the molar ratio of telmisartan to hydrochlorothiazide is 1:1. The use of X X-ray diffraction analysis, 1H NMR, TGA, DSC and IR spectrum of telmisartan and hydrochlorothiazide eutectic have been investigated and found that the eutectic in the maximum plasma concentration of SD rats than hydrochlorothiazide and telmisartan is higher. The preparation of telmisartan and hydrochlorothiazide is simple and has good physicochemical properties.

【技术实现步骤摘要】
替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶
本专利技术涉及药物化学及结晶工艺
，具体地，涉及替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶及制备方法和应用。
技术介绍
替米沙坦(Telmisartan)的化学名：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸，其化学结构如下：替米沙坦是一种特异性的血管紧张素II受体拮抗剂，并且替米沙坦与血管紧张素II受体1型(AT1受体)的亲和力最强，具有高选择性的结合。血管紧张素II是由八个氨基酸残基组成的多肽类化合物，主要由血管紧张素I通过血管紧张素转化酶转化而来，其主要的生理作用有：收缩血管，促进去甲肾上腺素和醛固酮的分泌，促进Na+的重吸收。因此，替米沙坦通过影响体内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS系统)，从而达到治疗高血压的目的。更重要的是，替米沙坦分子可通过配体的方式与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)分子的受体部位结合，激动PPARγ，调节体内的糖脂代谢。氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)的化学名：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，其化学结构如下：氢氯噻嗪为噻嗪类中效利尿药，其主要是通过抑制远曲小管Na+-Cl-协转运，使原尿中Na+重吸收减少，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。由此发挥利尿作用，从而达到治疗高血压的目的。氢氯噻嗪口服吸收迅速，但代谢不完全。若长期使用，会导致体内水，电解质等浓度发生紊乱，造成低钾血症，高尿酸血症等副作用。人们在对高血压的研究中发现，高血压是一种多因素疾病，发病机制非常复杂，单一用药治疗的有效率即使对轻度高血压病也仅为50％～60％，加大剂量可以提高疗效，但不良反应也随之增加，甚至导致耐药性。大量临床实践已表明联合用药具有明显优势。不同机制的降压药小剂量联合应用，能够发挥不同药物的协同效果。其中噻嗪类利尿药与血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB类)、钙离子通道阻滞剂联合使用均为临床上首选。噻嗪利尿剂可以减少血浆容量从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，ARB抑制RAAS系统，从而在降压方面与利尿剂产生协同作用。这种用药方案使药物的作用相加，结果增加了许多病人的疗效，而且ARB类与噻嗪类利尿药的联合应用降低了单独使用噻嗪类利尿药的副作用，提高了安全性。此外，这种合并用药还能增加依从性，使得病人更好接受。其中替米沙坦与氢氯噻嗪的复方药物于1999上市以来收得到广泛应用。本申请专利技术人通过研究，设计并合成了一种新的替米沙坦与氢氯噻嗪的药物-药物共晶，并且该共晶在SD大鼠体内的最大血药浓度和药时曲线下的面积(areaunderthecurve，AUC)比氢氯噻嗪或替米沙坦单独使用或者常规物理混合均有显著提高，为替米沙坦和氢氯噻嗪的生物利用度以及临床疗效方面提供了一种切实可行的手段。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于提供了一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶。本专利技术的目的之二在于提供一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的制备方法。本专利技术的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶以及药学上可接受的载体。本专利技术的目的之四在于提供一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶在制备用于治疗高血压，充血性心力衰竭等心脑血管系统疾病的药物中的应用。根据本专利技术的第一方面，提供了一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其中，所述替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶中，氢氯噻嗪和替米沙坦的摩尔比为1:1。所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°处具有特征峰。优选地，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，9.96°±0.2°，11.13°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°，17.72°±0.2°，18.35°±0.2°，19.43°±0.2°处具有特征峰。进一步优选地，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，7.41°±0.2°，9.96°±0.2°，11.13°±0.2°，12.30°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°，17.72°±0.2°，18.35°±0.2°，19.43°±0.2°，21.20°±0.2°，22.15°±0.2°，24.30°±0.2°，24.81°±0.2°处具有特征峰。特别地，所述替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的X-射线粉末图谱，具有基本上如附图1所示的XRPD图谱。由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备。所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的差示扫描量热分析谱图在约199.02±0.2℃(onset温度)有特征熔融峰。所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶具有基本如图4所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的红外谱图至少在约3378cm-1、3271cm-1、3168cm-1、3048cm-1、2965cm-1、2932cm-1、2872cm-1、2649cm-1、1920cm-1、1594cm-1、1506cm-1、1455cm-1、1381cm-1、1353cm-1、1316cm-1、1274cm-1、1167cm-1、1083cm-1、1051cm-1、1032cm-1、1009cm-1、861cm-1、809cm-1、754cm-1、712cm-1、670cm-1、609cm-1、549cm-1处具有特征峰。根据本专利技术的第二方面，提供了一种的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的方法，所述方法为以下方法之一：方法一：方法一包括以下步骤：(a)将氢氯噻嗪溶于有机溶剂，制备成氢氯噻嗪的饱和溶液；(b)将替米沙坦另外溶于与步骤(a)中所述相同的有机溶剂，制备成替米沙坦的饱和溶液；(c)将步骤(a)和步骤(b)中得到的氢氯噻嗪的饱和溶液和替米沙坦的饱和溶液，混合搅拌，从而得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；(d)分离步骤(c)中形成的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；方法二：方法二包括以下步骤：(e)将氢氯噻嗪溶于有机溶剂，制备成氢氯噻嗪的饱和溶液；(f)往氢氯噻嗪的饱和溶液中加入替米沙坦粉末，混悬直至形成过饱和状态，析出晶体，从而形成替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；(g)分离步骤(f)中所形成的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，得到替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；方法三：方法三包括以下步骤：(h)将替米沙坦溶于有机溶剂，制备成替米沙坦的饱和溶液；(i)往替米沙坦的饱和溶液中加入氢氯噻嗪粉末，混悬直至形成过饱和状态，析出晶体，从而形成替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶；(j)分离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的共晶中，替米沙坦与氢氯噻嗪的摩尔比为1:1。

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的共晶中，替米沙坦与氢氯噻嗪的摩尔比为1:1。2.一种替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°处具有特征峰。3.如权利要求1或2所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，9.96°±0.2°，11.13°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°，17.72°±0.2°，18.35°±0.2°，19.43°±0.2°处具有特征峰。4.如权利要求1或2所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为5.56°±0.2°，7.41°±0.2°，9.96°±0.2°，11.13°±0.2°，12.30°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°，17.72°±0.2°，18.35°±0.2°，19.43°±0.2°，21.20°±0.2°，22.15°±0.2°，24.30°±0.2°，24.81°±0.2°处具有特征峰。5.如权利要求1或2所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的X-射线衍射图谱，具有基本上如附图1所示的X-射线粉末衍射图谱。6.如权利要求1或2所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶，其特征在于，所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的差示扫描量热分析谱图在约199.02±0.2℃有特征熔融峰。7.一种制备如权利要求1-6任一项所述的替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶的方法，所述方法为以下方法之一：方法一：方法一包括以下步骤：(a)将氢氯噻嗪溶于有机溶剂，制备成氢氯噻嗪的饱和溶液；(b)将替米沙坦另...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅雪锋，王建荣，余琦慧，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31