稠环化合物、其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种如式(I)所示的稠环化合物和/或其药学上可接受的盐，以及含有如式(I)所示化合物的组合物和/或其药学上可接受的盐，制备方法，以及其调节吲哚胺2，3‑双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2，3‑双加氧酶(TDO)活性的用途；本发明专利技术进一步提供一种用于治疗由IDO和/或TDO介导疾病的方法，包括癌症、病毒感染和其它免疫系统疾病。

Polycyclic compounds, their pharmaceutical compositions and their applications

The invention relates to a formula (I) shown in the fused ring compounds and / or pharmaceutically acceptable salts thereof, and containing formula (I) compound composition and / or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method, and the regulation of indoleamine 2, 3 double oxygenase (IDO) and / or tryptophan 2, 3 dioxygenase (TDO) activity in use; the invention further provides a method for the treatment of the IDO and / or TDO mediated diseases, including cancer, virus infection and other diseases of the immune system.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠环化合物、其药物组合物及应用
本专利技术涉及一种稠环化合物、其药物组合物、制备方法、治疗方法及应用。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其他免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO1(也被称作IDO或INDO)基因编码，并在多种组织中表达，包括中枢神经系统(CNS)，附睾、肠、胸腺、呼吸道、脾、胰腺、胎盘、晶状体和肾脏，以及骨髓细胞中，例如巨噬细胞、树突细胞和小胶质细胞。它是催化L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)的第一步也是限速步骤。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成(FASEBJ.1991,5,2516-2522)。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)是一种非肝脏酶，同样可以通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径代谢色氨酸。在人类中是由TDO2基因编码，并且在肝脏、胎盘和脑部高表达。它可以通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径催化L-色氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物和/或异构体、前药、稳定的同位素衍生物和/或药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.16 CN 2015100861861;2015.09.02 CN 201510551.一种如式(I)所示的化合物和/或异构体、前药、稳定的同位素衍生物和/或药学上可接受的盐；其中，n为1，2或3；t为1或2；U为N，C，或CR4；键α为单键或者双键；当U为N或者CR4时，键α为单键；当U为C时，键α为双键；A环为5-元杂芳环；Z，Z1，Z2，Z3，Z4分别独立地为N或C，并且Z3和Z4不同时为N；B环为苯环或者5-或6-元杂芳环；当键α为单键时，A1为-(CR9R9a)m-或-C2-4烯基-；当键α为双键时，A1为-CR9(CR9R9a)m-；R9独立地为氢，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的烷氧基；其中，所述的取代的烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，或取代的烷氧基为烷基，环烷基，杂环烷基，或烷氧基被一个或多个取代基取代在任意位置，所述取代基独立选自卤素，羟基，烷基，杂环烷基，环烷基，烷氧基，氨基，芳基，杂芳基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR8C(O)NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6S(O)2R6a，-C(O)R6，-S(O)0-2R6，-C(O)OR6，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a；R9a独立地为氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基；或者，R9和R9a与它们共同连接的C原子一起形成3-到8-元单环环烷基；其中，所述取代的烷基为烷基被一个或多个基团独立地取代，所述取代基选自羟基，卤素，和C3-6环烷基；A2为-C(＝R7)(CR5R5a)m-，-(CR5R5a)m-，-C(＝R7)O-，-(CR5R5a)mO-，或-S(O)0-2(CR5R5a)m-；R5和R5a各自独立地选自氢，羟基，卤素，烷基，氨基，-SR6，-OR6，-NR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-S(O)2NR6R6a，-(CH2)rS(O)0-2CH3，-OS(O)3H，-OP(O)(O-R6)2，-OC(O)R6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rC(O)OH，-(CH2)rOH，-(CH2)rC(O)NR6R6a，或-(CH2)rNR6R6a；R1为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，C2-6炔基，C2-6烯基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，-SH，-CN，-NO2，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-S(O)0-2R6，或-S(O)2NR6R6a；R2为氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，C2-6炔基，C2-6烯基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，-SH，-CN，-NO2，或-NR6R6a；R3为取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的三环桥环基，或取代或未取代的桥杂环基；但是，当U为C或CR4且B环为苯环时，R3为取代或未取代的三环桥环基，或取代或未取代的桥杂环基；其中，取代的烷基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的三环桥环基，或取代的桥杂环基时，可被一个或多个R10基团取代；R4为氢，氘，卤素，-CN，-C(O)OH，四氮唑基，取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基；其中，取代的烷基，或取代的烷氧基可被一个或多个R12基团取代在任意位置，所述取代基独立选自卤素，羟基，烷基，三环桥环基，烷氧基，芳基，杂芳基，氨基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR6C(O)NR6R6a，-C(O)R6，-S(O)0-2R6，-C(O)OR6，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a；进一步，所述取代的环烷基，或取代的杂环烷基被一个或多个基团独立地取代，所述取代基选自羟基，氨基，和卤素；R10独立地为-L-C(R8)＝R10a，-NO2，-CN，-OH，-NH2，-SH，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基烷基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的三环桥环基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，-C2-6炔基-R8b，-L-R8，-O-L-R8，-S(O)0-2-L-R8，-N(R8)-L-R8b，-L-OR8b，-L-OC(O)R8b，-L-OC(O)NR8R8b，-L-OC(O)OR8b，-L-OP(O)(O-R8)2，-L-B(O-R8)2，-L-OS(O)2(OH)，-L-OS(O)1-2R8b，-L-S(O)1-2OR8b，-L-S(O)2NR8R8b，-L-S(O)0-2R8b，-L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b，-L-C(O)OR8b，-L-C(O)R8b，-L-C(O)N(OH)R8b，-L-C(＝R7)NR8R8b，-L-NR8R8b，-L-N(R8)C(O)OR8b，-L-N(R8)C(＝R7)R8b，-L-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8b，-L-N(R8)OR8b，-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b，-L-N(R8)S(O)1-2R8b，-L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b，或者R8和R8b与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单杂环烷基；其中，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基烷基，取代的杂环烷基烷基，取代的芳基烷基，取代的杂芳基烷基，取代的三环桥环基，取代的C2-6炔基，取代的C2-6烯基被1到3个R13基团取代在任意位置；R13为-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，卤素，烷硫基，-C(＝R7)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(＝R7)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(＝R7)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a，-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的杂芳基；其中，所述取代的烷基，取代的烷氧基，取代的C2-6炔基，取代的C2-6烯基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基，或取代的杂环烷基被1到3个取代基独立取代在任意位置，所述取代基选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基，和氨基；选自＝O、＝S、＝N(R8b)、＝N(OR8b)、＝C(R8b)2、＝C(R8b)(OR8b)、或＝C(R8b)(NHR8b)；L为连接键或L1；L1为-(CR8R8a)r-；或者，R8和R8a与它们共同连接的C原子一起形成3-到8-元的单环环烷基；R8独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基烷基，一端修饰或未修饰的聚乙二醇，单糖，二糖，氨基酸，3-20个氨基酸残基组成的多肽，或R8a选自氢，卤素，羟基，氨基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的杂芳基烷基；R8b选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基烷基，-L1-R8，-L1-OR8，-L1-N(R8)2，-L1-C(O)OR8，-L1-OC(O)R8，-L1-C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(O)R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(S)N(R8)2，-L1-OS(O)1-2R8，-L1-S(O)1-2OR8，-L1-S(O)0-2R8，-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2，-L1-S(O)2N(R8)2，-L1-N(R8)S(O)2R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8，和-L1-OP(O)(O-R8)2；进一步，所述R8、R8a或R8b中取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代的环烷基，取代的杂环烷基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基烷基，取代的杂环烷基烷基，取代的芳基烷基，或取代的杂芳基烷基被1到3个R14基团独立取代在任意位置，所述取代基选自-OH，-SH，-CN，-NO2，-NH2，卤素，烷硫基，-C(＝R7)NR6R6a，-OC(O)R6，-OC(O)OR6，-OC(O)NR6R6a，-C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)NR6R6a，-NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6C(＝R7)R6a，-NR6C(O)OR6a，-NR6C(O)NR6R6a，-NR6C(＝R7)NR6R6a，-(CH2)rNR6R6a，-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a，-S(O)0-2R6，-S(O)2NR6R6a，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的杂芳基；其中，R14中取代的烷基，取代的烷氧基，取代的C2-6烯基，取代的C2-6炔基，取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基，或取代的杂环烷基被1到3个取代基独立取代，所述取代基选自C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷氧基，羟基，和氨基；独立地为＝O，＝S，＝N(R6)，or＝N(OR6)；R6和R6a各自独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基烷基，环烷基烷基，芳基烷基，或杂芳基烷基，或R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-到8-元的单环杂环烷基；r为1到8的整数；和m为0，1，2，或3。2.根据权利要求1所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，选自＝O，＝S，＝N(R8b)，或＝N(OR8b)，其中R8b的定义如权利要求1所述。3.根据权利要求1或2所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R8b为氢，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基，-L1-R8，-L1-OR8，-L1-N(R8)2，-L1-C(O)OR8，-L1-OC(O)R8，-L1-C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(O)R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)2，-L1-N(R8)C(S)N(R8)2，-L1-OS(O)1-2R8，-L1-S(O)1-2OR8，-L1-S(O)0-2R8，-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2，-L1-S(O)2N(R8)2，-L1-N(R8)S(O)2R8，-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8，或-L1-OP(O)(O-R8)2；其中L1和R8的定义如权利要求1所述，并且进一步R8b中，取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C3-8环烷基，取代的5-到8-元杂环烷基，取代的C6-10芳基，取代的5-到10-元杂芳基，取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代的C6-10芳基C1-4烷基，或取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基被1到3个R14取代在任意位置，R14的定义如权利要求1所述。4.根据权利要求1到3任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R8为氢，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基，或其中R8a的定义如权利要求1所述，并且进一步R8中，取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C3-8环烷基，取代的5-到8-元杂环烷基，取代的C6-10芳基，取代的5-到10-元杂芳基，取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代的C6-10芳基C1-4烷基，或取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基被1到3个R14取代在任意位置，R14的定义如权利要求1所述。5.根据权利要求1到4任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R8a为氢，卤素，羟基，氨基，取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的5-到10-元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代或未取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，或取代或未取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基，并且R8a中，取代的C1-4烷基，取代的C1-4烷氧基，取代的C3-8环烷基，取代的5-到8-元杂环烷基，取代的C6-10芳基，取代的5-到6-元杂芳基，取代的C3-8环烷基C1-4烷基，取代的5-到8-元杂环烷基C1-4烷基，取代的C6-10芳基C1-4烷基，取代的5-到6-元杂芳基C1-4烷基被1到3个R14取代在任意位置，R14的定义如权利要求1所述。6.根据权利要求1到5任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A环中的Z1，Z2，Z3，Z4，和Z5选自(1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；(2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C；(3)Z、Z1和Z4为N，Z2和Z3为C；(4)Z1、Z2和Z3为N，Z和Z4为C；(5)Z1、Z2和Z4为N，Z和Z3为C；(6)Z、Z1和Z3为N，Z2和Z4为C；和(7)Z、Z1和Z2为N，Z3和Z4为C。7.根据权利要求6所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，U为CR4，和A环中的Z1，Z2，Z3，Z4和Z5选自1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C，并且R4的定义如权利要求1所述。8.根据权利要求6所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，U为N，A环中Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C。9.根据权利要求1到8任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R4为氢，氟，羟基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基。10.根据权利要求1到9任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，U为CH，键α为单键。11.根据权利要求1到10任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，B环为苯环。12.根据权利要求1到10任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，B环为噻吩环，吡啶环，或嘧啶环。13.根据权利要求1到12任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，R9为氢，卤素，取代或未取代的C1-4烷基，或取代或未取代的C1-4烷氧基；其中，所述取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷氧基为C1-4烷基或C1-4烷氧基被一个或多个取代基取代在任意位置，所述取代基选自卤素，羟基，烷基，杂环烷基，环烷基，烷氧基，氨基，芳基，杂芳基，-SR6，-NR6R6a，-S(O)2NR6R6a，-NR8C(O)NR6R6a，-NR6C(O)R6a，-NR6S(O)2R6a，-C(O)R6，-S(O)0-2R6，-C(O)OR6，-C(O)NR6R6a，-(CH2)rOH，和-(CH2)rNR6R6a；进一步，所述R6，R6a和r的定义如权利要求1所述；R9a为氢，氘，卤素，取代或未取代的C1-4烷基；其中，所述取代的C1-4烷基为烷基被一个或多个基团独立取代在任意位置，所述取代基选自羟基，卤素，和C3-6环烷基。14.根据权利要求13所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A1为-CH2-，-CHF-，-CF2-，-CHCH3-或-C(CH3)2-。15.根据权利要求1到14任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中，A2中的R5或R5a为氢，-SR6，-OR6，-NR6R6a，-NHS(O)2R6a，-NR6S(O)2R6a，-OP(O)(O-R6)2，-OC(O)R6，其中R6和R6a的定义如权利要求1所述。16.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：利群，高大新，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31