ω3脂肪酸的自乳化组合物制造技术

提供自乳化组合物，其为以自乳化组合物的总量作为100质量%时、含有：选自ω3多不饱和脂肪酸、其制药学上可允许的盐、和其酯中的至少1种化合物70~90质量%、0.5~6质量%水、1~29质量%的作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(还任选包含聚乙二醇蓖麻油，但卵磷脂除外)、和相对于ω3多不饱和脂肪酸等100质量份为3~40质量份的卵磷脂的自乳化组合物，其自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性和吸收性优异，不添加乙醇和多元醇、或添加浓度低。自乳化组合物在食品、医药中是有用的。

Self emulsifying compositions of Omega 3 fatty acids

To provide for the self emulsifying composition to the total amount of self emulsifying compositions as containing 100 mass%, from Omega more than 3 unsaturated fatty acid, a pharmaceutically acceptable salt, ester and at least 1 of the compounds 70~90% and 0.5~6%, 1~29% of the water quality as an emulsifying agent polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (optionally polyethylene glycol castor oil, but also contains lecithin, except) and relative to omega more than 3 unsaturated fatty acids and 100 phr 3~40 mass of lecithin self emulsifying composition, self emulsifying, composition dispersion, emulsion stability and excellent in absorbability, without adding ethanol and polyol, or add a low concentration. Self emulsifying compositions are useful in food and medicine.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ω3脂肪酸的自乳化组合物
本专利技术提供含有选自ω3多不饱和脂肪酸、其制药学上可允许的盐和酯中至少1种的自乳化组合物、其药物、其制造方法、使用其的治疗方法、其使用方法。
技术介绍
ω3多不饱和脂肪酸(以下记作ω3PUFA)已知有α-亚麻酸、二十碳五烯酸(以下记作EPA)、二十二碳酸六烯酸(以下记作DHA)等。ω3PUFA、其制药学上可允许的盐和酯(以下记作ω3PUFA类)示出抗动脉硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂质降低作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用等多种多样的作用，故而被配合在各种食品中，以健康食品或者医药品的形式在市场上销售。EPA乙酯(以下记作EPA-E)作为闭塞性动脉硬化症(以下记作ASO)所伴随的溃疡、疼痛和冷觉过敏的改善和高脂血症的经口治疗药而在日本市售(商品名Epadel，持田制药)。EPA-E在禁食下经口给药时，血浆中EPA浓度的上升与在摄食下经口给药时相比较低。可以认为其原因在于，EPA-E的吸收需要以胆汁酸的分泌、源自食物的成分作为载体，因此，Epadel的使用方法为在饭后立即经口给药(参照非专利文献1)。随着近年来的生活方式的变化，成为课题之一的是，对于不摄入早餐等餐食的人、只能摄取少量餐食的患者、只能摄取流食(牛奶、粥、葛根汤、鸡蛋、汤、果汁、经口营养剂)的患者、肠道中的吸收能力下降的患者(老年人、肠病患者、肠手术后、晚期癌患者、脂肪酶抑制剂服用时)或者脑梗塞后等无法摄取餐食的患者等而言的服用方法、或者遵守服药依从性。此外，空腹时显示出正常值但在饭后显示出血清甘油三酯(以下记作TG)异常增加、或者该状态慢性化那样的非空腹时高TG血症与冠动脉疾病的关联受到关注，期望在饭前给药也可以被快速吸收从而抑制饭后的血清TG增加的ω3PUFA制剂。作为制剂本身中不含水、且与水接触时容易分散·自乳化的自乳化型制剂，报告了包含ω3PUFA、非诺贝特的有效成分、乙醇和表面活性剂的自乳化组合物(参照专利文献1和非专利文献4)。这些组合物为了提高非诺贝特的溶解性而含有乙醇，但如果乙醇挥发，则存在的担忧在于胶囊变形、混入气泡、胶囊变形、发生破裂等品质变化；胶囊内容物的白浊、分离等变性。此外，其为对于酒精(乙醇)不耐性的患者而言无法服用或者难以服用的制剂。报告了自乳化组合物，其除了包含ω3PUFA和表面活性剂，还包含乙醇、多元醇，与水接触时能够生成小或非常小的平均粒径的分散体(专利文献2)。作为乙醇的含量少的自乳化组合物，报告了自乳化性、空腹时的经口吸收性·吸收速度良好的自乳化组合物，其含有ω3PUFA、亲水性亲油性平衡(以下记作HLB)为10以上的乳化剂、卵磷脂；丙二醇、甘油等多元醇(专利文献3)。报告了不受餐食影响的自乳化组合物，其含有ω3PUFA酯和表面活性剂，且不含ω3PUFA游离酸(专利文献4)。作为ω3PUFA酯以EPA-E为主的组合物尚未被研究。报告了组合物中的多元醇等助溶剂在胶囊化时转移至胶囊覆膜，因组合物的变性、胶囊的软化而产生变形(专利文献5)。自乳化组合物中，通常乳化剂的使用量增多、组合物总体的液量也多，因此产生的课题在于消化道的炎症、平均1个胶囊所包含的油剂中溶解的生理活性成分变少(专利文献6)。因此，组合物中使用的乳化剂期望即使在连续给药的情况下也无毒性或者毒性少，此外期望使用量少。此外，从服用性的观点出发，由于一次服用的ω3PUFA的量确定，因此，自乳化组合物中的除ω3PUFA以外的成分增加时，与此相应地一次服用的药剂的量增加。因此，从制剂的小型化的观点出发，也期望乳化剂、醇类的使用量少。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2008-516890号专利文献2：日本特表2012-519728号专利文献3：国际公开第2010/134614号单行本专利文献4：国际公开第2013/148136号单行本专利文献5：日本特开2011-12003号专利文献6：日本特开2012-180337号非专利文献非专利文献1：EpadelS日本医药品综合信息表(医药品InterviewForm)，持田制药，2012年6月非专利文献2：日本动脉硬化学会编制“动脉硬化性疾病预防指南2007年版”协和企画，2007年4月25日非专利文献3：Diabetes，57卷，9号，2382-2392，2008年非专利文献4：EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences，33卷，351-360，2008年非专利文献5：日本医药品添加剂协会编制“医药品添加物事典2007”药事日报公司，2007年7月25日。
技术实现思路
专利技术要解决的课题期望减少自乳化组合物中含有的乙醇和多元醇的制剂。此外，期望减少自乳化组合物中含有的乳化剂的制剂。此外，期望将自乳化组合物中的ω3PUFA类制成高含量的制剂。此外，期望服药依从性优异的自乳化组合物。此外，将自乳化组合物用作医药品时，还预想了在寒冷地带等中的保管，因此期望除室温之外、在低温或高温环境下保存时组合物不发生白浊、分离等变性的外观良好的自乳化组合物。此外，期望组合物具有稳定的品质的自乳化组合物。此外，期望提供将组合物制成胶囊的制剂。此外，将组合物制成胶囊时，期望胶囊覆膜的软化受到抑制、不发生变形的制剂。此外，期望ω3PUFA类的吸收性优异的自乳化组合物。此外，期望即使所给药的ω3PUFA类的用量比以往的ω3PUFA制剂少、也与以往的ω3PUFA制剂在饭后立即给药的药物动力学等同的自乳化组合物。此外，期望通过自乳化组合物的给药而提高ω3PUFA类的血中浓度(血中是指全血中、血浆中或血清中；以下皆同)的方法。此外，期望减轻因ω3PUFA类的给药而导致的副作用(下消化道副作用、恶心、腹部不适感、腹泻、腹痛、烧心、呕吐、食欲不振、便秘、口腔溃疡、口渴、腹部鼓胀感、胃肠气胀等)的自乳化组合物或者减轻所述副作用的方法。此外，期望ω3PUFA类的吸收性不受餐食影响、或者难以受餐食影响的自乳化组合物或者方法。此外，期望即使为在ω3PUFA类单体的情况下吸收量饱和、无法在血液中吸收在此以上的ω3PUFA的高用量，也可以通过给药而吸收的自乳化组合物。此外，期望ω3PUFA类的吸收性优异的乳剂、用于快速制造乳剂的自乳化组合物、乳剂的制造方法。并且，本专利技术的课题在于，提供改善这些性质中的至少1者的自乳化组合物、和将该组合物制成胶囊的制剂、使用其的治疗方法、和其使用方法。用于解决课题的手段本专利技术人等鉴于上述问题，针对替代乙醇、多元醇的成分进行深入研究的结果是发现，规定量的水对改善自乳化组合物的相容性是有用的。此外，发现的是，其在组合物中的含量也可以为少于乙醇、多元醇的0.5~6质量%，从通过该少量的水的相容性改善的效果而能够进一步减少乳化剂的含量的观点出发，形成了ω3PUFA类为高含量的自乳化组合物。并且，发现的是，通过所述组合物可以得到上述课题中的至少1者为优异的自乳化组合物，从而完成了本专利技术。此外，还发现了能够进一步减少乳化剂的含量，从而完成了ω3PUFA类为高含量的自乳化组合物的专利技术。此外，发现了通过包含特定的乳化剂，可以得到能够提高ω3PUFA类的血中浓度、减少副作用、ω3PUFA类的吸收性不受餐食影响·难以受餐食影响、ω3PUFA类的吸收量不会饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
自乳化组合物，其为包含选自ω3多不饱和脂肪酸、其制药学上可允许的盐、和其酯中的至少1种化合物、卵磷脂、和/或作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的自乳化组合物，对人给药时，满足进行减去给药前的血浆中ω3多不饱和脂肪酸浓度的补正而计算出的选自(a)~(e)中的至少1者：(a)ω3多不饱和脂肪酸最高血浆中浓度为50μg/mL以上(b)给药2小时后的ω3多不饱和脂肪酸血浆中浓度为20μg/mL以上(c)ω3多不饱和脂肪酸最高血浆中浓度到达时间(Tmax)为6小时以下(d)给药0至72小时的ω3多不饱和脂肪酸血浆中浓度曲线下面积为500μg·hr/mL以上(e)给药24小时后的ω3多不饱和脂肪酸血中浓度为5~100μg/mL。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.自乳化组合物，其为包含选自ω3多不饱和脂肪酸、其制药学上可允许的盐、和其酯中的至少1种化合物、卵磷脂、和/或作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的自乳化组合物，对人给药时，满足进行减去给药前的血浆中ω3多不饱和脂肪酸浓度的补正而计算出的选自(a)~(e)中的至少1者：(a)ω3多不饱和脂肪酸最高血浆中浓度为50μg/mL以上(b)给药2小时后的ω3多不饱和脂肪酸血浆中浓度为20μg/mL以上(c)ω3多不饱和脂肪酸最高血浆中浓度到达时间(Tmax)为6小时以下(d)给药0至72小时的ω3多不饱和脂肪酸血浆中浓度曲线下面积为500μg·hr/mL以上(e)给药24小时后的ω3多不饱和脂肪酸血中浓度为5~100μg/mL。2.根据权利要求1所述的自乳化组合物，其中，对人给药的所述组合物中包含的选自ω3多不饱和脂肪酸、其制药学上可允许的盐、和其酯中的至少1种化合物为1000mg~10000mg。3.根据权利要求1或2所述的自乳化组合物，其中，对人给药的所述组合物中包含的ω3多不饱和脂肪酸、其制药学上可允许的盐、和其酯为选自EPA、其制药学上可允许的盐、和其酯中的至少1种。4.根据权利要求3所述的自乳化组合物，其中，EPA、其制药学上可允许的盐、和其酯为EPA乙酯。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤博光，藤井启达，山县基生，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP